診断困難な（原因不明の）出血性後天性凝固異常症の総合的診療指針の作成

文献情報

• 文献番号: 201324090A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 診断困難な（原因不明の）出血性後天性凝固異常症の総合的診療指針の作成
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-052
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 一瀬 白帝(山形大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 惣宇利　正善(山形大学　医学部)
• 尾崎　司(山形大学　医学部)
• 松下　正(名古屋大学　医学部)
• 浦野　哲盟(浜松医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 4,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　人口の高齢化と共に増加しつつある出血性後天性凝固異常症は、一般凝固検査でスクリーニングが容易なものと困難なものに分類され、前者は比較的容易に診療可能であるが、後者は臨床現場では原因不明の出血とされ易い。そこで、後者の実態を初めて調査して、特別精密検査により迅速に診断し、的確に治療するアルゴリズムを構築して、本疾患群の総合的診断基準と治療指針を作成することが本研究の目的である。

研究方法

　平成25年度の本研究は、代表者1名、分担者4名、協力者27名の体制で実施した。調査活動を広報し、全国アンケート調査で症例の発掘／集積を実施して、基礎疾患の同定と、新たな検査法の開発を含めた分子病態学的な解析を行った。平成26年3月31日現在で通算121例とその家族についてコンサルテーションと種々の検査を行って診断、治療を実施した。なお、本研究の特別・精密検査は、山形大学医学部倫理委員会の承認と主治医が症例や家族から同意文書を得て実施した。

結果と考察

１）本疾患についての広報
　全国アンケート調査の際に、2000件に対して本疾患に関するチラシを郵送によって配布したり、国内外の学会や研究会で本疾患に関する講演を行って、周知するように努力中である。後天性血友病13については、数編の症例報告を国際学術誌に発表、投稿しており、依頼されている総説にも記述して、更に広報に務める。
２）本疾患についての実態調査
　平成26年3月末の時点で、32例の後天性凝固異常症疑いの症例を詳細に解析し、15名が後天性血友病XIII(13)、2名が後天性von Willbrand症候群であることが判明した。また、2000件に全国アンケート調査を依頼し、448件の回答があった。22件は原因不明の出血症状を呈した症例を経験した主治医からの回答で、その後追跡調査を実施しつつある。
３）新検査方法の実地試験
　前年度開発した抗第XIII因子Aサブユニット自己抗体の迅速検出法を、実地に使用して有用性を確認しつつある。既に、15例の新しい後天性血友病XIII(13)を診断しており、今後もコンサルテーションがある度に本検査法を適用して、迅速診断と適正な治療法選択を可能にする。
４）検査の包括的アルゴリズムの作成
　平成26年6月下旬からミルウォーキーで開催される国際血栓止血学会の科学及び標準化委員会において、後天性血友病XIII(13)の診断基準と日本語版出血評価票の作成と試用について講演する予定になっており、これ迄の研究成果をまとめて、国際的な医学・医療の進歩に貢献するよう務める。
５）「後天性第XIII因子欠乏症による出血傾向」に対する第XIII因子濃縮製剤の保険適応認可
　前々年度に、本研究班の前身に当たる厚労科研研究班から、「後天性第XIII因子欠乏症による出血傾向」に対する第XIII因子濃縮製剤の適応外申請を提出していたところ、平成24年12月下旬に厚生労働省健康局疾病対策課からデータ提出の要請があったので、平成25年1月上旬に緊急アンケート結果と研究班の調査結果のまとめを送付した。
　その後、平成25年3月下旬、厚労省にて「医療上の必要性の高い未承認薬･適応外薬検討会議」が行われ、「後天性第XIII因子欠乏症による出血傾向」に対する第XIII因子濃縮製剤の適応取得については公知申請が妥当であるとの判断がなされた。更に、9月13日付けで、その正式な薬事承認（添付文書の改訂等）が実現された。
６）後天性von Willebrand症候群の検査方法と診断方法の開発
　既に名古屋大学の研究分担者が、抗von Willebrand因子抗体の検出法及びそのIgGクラスの分析方法を開発しており、更に多くの後天性von Willebrand症候群疑いの症例に適用して、方法論を確立した。
７）グローバル抗線溶能検査の開発
　浜松医科大学の研究分担者がこの課題に取り組んでおり、ローカルな症例を対象にして有用性を試験している。既に、原因不明の出血症状を呈する本疾患の症例に実地に適用され、国内第2例目の先天性plasminogen activator inhibitor-1欠損症が診断された。

結論

　本年度の調査研究を実施して、新規の検査方法を開発し、検査・診断のアルゴリズムと診療ネットワーク／システムを構築することにより、世界一多い人数の後天性血友病XIII(13)症例を確定診断し、新たに後天性von Willbrand症候群症例の発掘を開始することができた。また、実態調査のデータを提供して特異的止血治療薬の保険適用を実現し、国民の医療水準の向上に貢献する基盤を作ることができた。今後、より大規模な研究プロジェクトの企画と実現により、本研究の成果を更に拡充、発展させたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324090B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 診断困難な（原因不明の）出血性後天性凝固異常症の総合的診療指針の作成
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-052
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 一瀬 白帝(山形大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 惣宇利　正善(山形大学　医学部)
• 尾崎　司(山形大学　医学部)
• 松下　正(名古屋大学　医学部)
• 浦野　哲盟(浜松医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　人口の高齢化と共に増加しつつある出血性後天性凝固異常症は、一般凝固検査でスクリーニングが容易なものと困難なものに分類され、前者は比較的容易に診療可能であるが、後者は臨床現場では原因不明の出血とされ易い。そこで、後者の実態を初めて調査して、特別精密検査により迅速に診断し、的確に治療するアルゴリズムを構築して、本疾患群の総合的診断基準と治療指針を作成することが本研究の目的である。

研究方法

　２年間の本研究は、代表者1名、分担者4名、協力者27名の体制で実施した。調査活動を広報し、全国アンケート調査で症例の発掘／集積を実施して、基礎疾患の同定、抗体の検出、その標的の同定、その性状の解析、新しい凝固因子抗体検出方法、インヒビター検査法の開発等を行った。平成24年度は延べ145例、平成25年度は（平成26年3月31日現在）延べ121例とその家族についてコンサルテーションと種々の検査を行って診断、治療を実施した。なお、本研究の特別・精密検査は、山形大学医学部倫理委員会の承認と主治医が症例や家族から同意文書を得て実施した。

結果と考察

　平成24年度の全国調査活動については、アンケート様式を新たに作成した。1,899件にアンケート調査を依頼して平成25年2月13日現在350件（18.8％）の回答が届いており、その集計を進めたところ、21例の原因不明の後天凝固異常症例の報告があった。その内4例について代表者から問合せをして、一部では精査を実施した。また、学会、研究会などでの講演で、本疾患群の広報活動を行った。新しい広報チラシを作製して、アンケート様式と共に1,899件に配布した。
　平成25年度は、平成24年度に作成した本疾患群に関する広報チラシを改良し、原因不明の出血症例に先に遭遇する救急部、整形外科、皮膚科、老年科と、その相談を受ける血液内科に送付したり、それらの診療科や臨床検査系の学術集会など広い範囲に配布して更に周知を図った。特に25年度は、心血管障害に合併することの多い後天性von Willebrand症候群の症例を診療する可能性の高い循環器内科331件を新たに対象に追加し、合計2,000件に広報チラシを送付した。
　本疾患群に関するアンケートを改良し、広報チラシと同時に合計2,000件に送付したところ、448件（22.8%）の回答が回収され、22例の出血性後天性凝固異常症疑い症例が主治医から報告された。
　症例の追跡調査の結果から、「後天性血友（出血）病XIII/13は慢性難治性疾患である」というパラダイムシフトを提唱し、検査・診断のアルゴリズムと診断基準案を英文誌に投稿した。また、平成23年7月に、特に後天性出血病XIII/13の治療に不可欠なXIII/13因子濃縮製剤の保険適応外申請を提出し、平成24年12月の厚生労働省担当部署の問合せに対応して、XIII/13因子濃縮製剤の投与量についての緊急調査（メールアンケート）を実施して回答していたところ、平成25年9月13日付けで保険適用として頂くことができた。
　平成25年度は最終年度であったが、後天性von Willebrand症候群を多く診療すると推定される循環器内科331件を新たに対象に加えて広報と調査の範囲を拡大して更に多くの症例を集積し、主治医と連携して症例ごとに検査、診断、治療の最適化を試みた。研究班で把握した後天性von Willebrand症候群症例は２年間で通算7例で、更に増加しつつある。研究終了時に、蓄積した経験と集積したデータを元に、検査、診断、治療に関する指針を「参照ガイド」として作成したので、和文誌に投稿した。日常診療の参考に提供する予定である。なお、検査・診断のアルゴリズムに加え、日本語版出血スコアと出血の重症度分類を新たに作成したので、医療を必要とする本疾患群の症例を効率良くスクリーニングすることが可能になるものと期待される。一般向けに「原因不明の出血性後天性凝固異常症とは？」という短文を、日本血栓止血学会ホームページに掲載して頂いて、社会への周知に努めた。

結論

　２年間の調査研究を実施して、新規の検査方法を開発し、検査・診断のアルゴリズムと診療ネットワーク／システムを構築することにより、世界一多い人数の後天性出血病XIII/13症例を確定診断し、新たに後天性von Willebrand症候群症例の発掘を開始することができた。また、実態調査のデータを提供して特異的止血治療薬の保険適用を実現し、国民の医療水準の向上に貢献する基盤を作ることができた。今後、より大規模な研究プロジェクトの企画と実現により、本研究の成果を更に拡充、発展させたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324090C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 人口の高齢化と共に増加しつつある出血性後天性凝固異常症の実態を、世界で初めて国家規模で調査して、本疾患が従来考えられてきたよりも多く発症していることを明らかにした。特に自己免疫性出血（血友）病13（AH13）については、自己抗体の作用機序を解明して、新分類を提唱した。また、本疾患の診断基準と検査・診断アルゴリズムを新しく作成して、世界に発信した。また、国際的共同研究により日本語版出血評価基準（JBAT）を作成し、あらゆる出血性疾患に適用して、客観的に重症度を記録し、評価することを可能にした。
• 臨床的観点からの成果: AH13の診断基準とアルゴリズムを作成すると共に、迅速抗13因子自己抗体検出法を開発し、30分で確定診断することで早期診断・早期治療を可能にした。本疾患の症例数は、平成25年度に15例と急増し、国内の累計55例は、世界の非日本人症例数33名を凌駕した。その多くを救命し、新しい治療方法を提唱した。平成27年度からは新たに自己免疫性von Willebrand病（AVWD）と後天性血友病A（AHA）、平成28年度からは自己免疫性第5因子欠乏症を対象に含め、より多くの症例の診療の改善を進めている。
• ガイドライン等の開発: AH13については、日本血栓止血学会で診断基準をまとめ、学会誌に発表した。またその英語版を国際血栓止血学会で承認し、国際専門誌Thrombosis and Haemostasisで、世界に発信した。また、その診療ガイドを日本血栓止血学会で作成し、今月刊行する予定である。AVWDについては、英・米のガイドラインを参考にして診療ガイドを作成し、国内で発行部数の多い医学雑誌「最新医学」に発表した。更に、AVWDと後天性血友病A（AHA）を追加して、3凝固難病を指定難病288に統合した。
• その他行政的観点からの成果: 本研究班の前身に当たる研究班から、「後天性第XIII因子欠乏症による出血傾向」に対する第XIII因子濃縮製剤の適応外申請を提出した。その結果、平成25年9月13日付けで、その正式な薬事承認が実現された。また、上述したようにAH13、AHA、AVWDの3凝固難病を統合したので、平成29年4月1日から公的医療助成の対象が拡大された。
• その他のインパクト: 平成25年5月、第35回日本血栓止血学会学術集会を主宰した際に記者会見を開いて「後天性凝固異常症」について解説し、AH13の広報と周知を訴えた。国際AH13診断基準を発表した際には、テレビや新聞等で報道された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 24件
• 原著論文（英文等）: 20件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 61件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

特許

• 特許の名称: plasminogen activator inhibitor type 1 の Gly397 近傍を標的とした活性阻害分子の発明
• 詳細情報: 分類: ; 発明者名: 浦野哲盟、岩城孝行、鈴木優子、梅村和夫 ; 権利者名: 浜松医科大学 ; 出願年月日: 20140206 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kasahara K, Kaneda M, Miki T, et al.; Clot retraction is mediated by factor XIII-dependent fibrin-αIIbβ3-myosin axis in platelet sphingomyelin-rich membrane rafts.; Blood , 122 (19) , 3340-3348 (2013); doi: 10.1182/blood-2013-04-491290.
• 原著論文2: Kawano H, Yamamoto D, Uchihashi Y, et al.; Severe inhibitor-negative acquired factor XIII/13 deficiency with aggressive subdural haemorrhage.; Blood Coagul Fibrinolysis. , 24 (6) , 638-641 (2013); doi: 10.1097/MBC.0b013e32835facef.
• 原著論文3: Wada H, Souri M, Matsumoto R, et al.; Alloantibodies against the B subunit of plasma factor XIII developed in its congenital deficiency.; Thromb Haemost. , 109 (4) , 661-668 (2013); doi: 10.1160/TH12-12-0936.
• 原著論文4: Sugiyama H, Uesugi H, Suzuki S, et al.; Aggressive fatal case of autoimmune hemorrhaphilia resulting from anti-Factor XIII antibodies.; Blood Coagul Fibrinolysis. , 24 (1) , 85-89 (2013); doi: 10.1097/MBC.0b013e328358e8e7.
• 原著論文5: Matsuoka M, Majima T, Onodera T, et al.; Hemorrhagic-acquired factor XIII deficiency associated with tocilizumab for treatment of rheumatoid arthritis.; Int J Hematol. , 96 (6) , 781-785 (2012); doi: 10.1007/s12185-012-1191-x.
• 原著論文6: Souri M, Yee VC, Fujii N, et al.; Molecular modeling predicts structural changes in the A subunit of factor XIII caused by two novel mutations identified in a neonate with severe congenital factor XIII deficiency.; Thromb Res. , 130 (3) , 506-510 (2012); doi: 10.1016/j.thromres.2012.05.003.
• 原著論文7: Hayashi T, Kadohira Y, Morishita E, et al.; A case of acquired FXIII deficiency with severe bleeding symptoms.; Haemophilia. , 18 (4) , 618-620 (2012); doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02763.x.
• 原著論文8: Ichinose A.; Factor XIII is a key molecule at the intersection of coagulation and fibrinolysis as well as inflammation and infection control.; Int J Hematol. , 95 (4) , 362-370 (2012); doi: 10.1007/s12185-012-1064-3.
• 原著論文9: Maeda S, Zhang WG, Souri M, et al.; Impaired dimer assembly and decreased stability of naturally recurring R260C mutant A subunit for coagulation factor XIII.; J Biochem. , 152 (5) , 471-478 (2012); doi: 10.1093/jb/mvs088.
• 原著論文10: Zhang WG, Souri M, Ichinose A.; Proteosomal degradation of naturally recurring R260C missense and exon-IV deletion mutants of factor XIII A-subunit expressed in mammalian cells.; Haemophilia , 19 (3) , 415-419 (2013); doi: 10.1111/hae.12072.
• 原著論文11: Souri M, Biswas A, Misawa M, et al.; Severe congenital factor XIII deficiency caused by novel W187X and G273V mutations in the F13A gene; diagnosis and classification according to the ISTH/SSC guidelines.; Haemophilia , 20 (2) , 255-262 (2014); doi: 10.1111/hae.12298.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2017-06-12

収支報告書

• 文献番号: 201324090Z