消化管を主座とする好酸球性炎症症候群の診断治療法開発、疫学、病態解明に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201324082A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 消化管を主座とする好酸球性炎症症候群の診断治療法開発、疫学、病態解明に関する研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-044
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 野村 伊知郎(国立成育医療研究センター 免疫アレルギー研究部および、生体防御系内科部アレルギー科)

研究分担者(所属機関)

• 木下　芳一(島根大学医学部　内科学講座第二)
• 千葉　勉(京都大学医学研究科　内科学　消化器内科学講座)
• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院 消化器・消化器病学)
• 山田　佳之(群馬県立小児医療センター、アレルギー感染免疫科 )
• 大塚　宜一(順天堂大医 小児科学講座)
• 藤原　武男(成育医療研究センター　成育社会医学研究部)
• 新井　勝大(国立成育医療研究センター　消化器科)
• 松本　健治(成育医療研究センター　免疫アレルギー研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 38,462,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

好酸球性消化管疾患（以下Eosinophilic Gastro-intestinal Disorder： EGIDとする）は、消化管の持続炎症性疾患であり、新生児-乳児における、食物蛋白誘発胃腸炎 (N-FPIES)、幼児から高年期（高齢者）まで罹患する、好酸球性食道炎 (EoE)、好酸球性胃腸炎 (EGE)の総称である。N-FPIESは急激に増加しつつあり、現在の発症率は0.21％である。EGIDは診断治療が困難であり、10％は重症となる。重症者では、腸閉塞、ショック、栄養障害から脳神経発達の後遺症を残すことがある。治療寛解不能の場合、N-FPIESはEGEに移行する。このため将来はEGID全体の増加が予想される。
日本のEGIDはphenotypeが欧米と大きく異なる。特にN-FPIESとEGEは日本特有である。これらの患者を多く擁する日本の医学研究者に本症解明の責任が課せられている。
本研究班では、1) 正確な疾患概念を確立する2) 診断治療指針を完成させ、一般公開する。3) 診断検査法、バイオマーカーを開発する。4) 6種食物除去と種々の薬物と組み合わせて、最適な治療法を開発する。5) 発症原因、発症リスクファクターの同定、遺伝的背景の探索を行う。6) 世界の症例のシステマテイックレビューにより、国別の実態を把握する。以上の6つのプロジェクトを行い、全体として患者を救う、優れたシステムを構築することを目的とする。

研究方法

1）正確な疾患概念を確立するためにオンライン登録システムを作成、稼働させ、2000名の登録を目標とする。この臨床データを解析する。2) 診断治療指針開発について、N-FPIES, EoE, EGEそれぞれに作成し、一般公開する。3) 診断検査開発（すべての検体がオンラインシステムの詳細な臨床データと紐づけられている）；血液を使用した、リンパ球刺激試験、30種類の血清ケモカイン測定、消化管組織マイクロアレイを行い、疾患特異的発現パターン同定する。便 EDN測定を整備する。4) 6種食物除去と種々の薬物と組み合わせて、最適な治療法を開発する。5) GWAS、オンライン情報によるリスクファクターの検出、6) 世界の症例報告600についてシステマテイックレビューを行う。以上の研究について、患者の人権、健康に最大の注意を払いながら遂行する。

結果と考察

1) オンライン登録システムに650名の登録が行われた。N-FPIESの初期疾患概念が構築され、4つのクラスターに分類されることが明らかとなった。また、EGE, EoEの初期疾患概念構築にも成功した。2) 診断治療指針開発について、N-FPIES, EoE, EGEそれぞれ作成し高い検索数を維持している。3) 診断検査開発；リンパ球刺激試験において、N-FPIESクラスター1～4の陽性率が明らかとなり、かつクラスターごとのサイトカイン産生パターンが異なることが発見された。今後は増殖の中心となったIL13,5産生細胞の同定をはじめとした、メカニズム解明を行い、責任T細胞サブセットに絞った高い次元の検査法へと発展させる。また30種類の血清ケモカインを測定し、N-FPIES、成人EGEの血清診断検査として有望な4分子の同定に成功、消化管組織マイクロアレイを行い、疾患特異的発現パターン同定にも成功しつつある。将来は診断マーカーについて保険収載を求め、全国で正確な診断評価が行えるようにしたい。4) N-FPIESの特に治療が困難であるクラスター3の多くを原因食物の同定を行って、寛解させることができた。年長者のEGE, EoEについても、6種食物除去と種々の薬物と組み合わせて、最適な治療法を開発しつつある。5) 発症原因、発症リスクファクターの同定に一部成功し、N-FPIESの妊娠中の切迫流産の頻度が高いこと、クラスター3において先天性疾患、手術症例が多いことが明らかとなった。また、GWASの検体収集を行った。6) 世界の症例のシステマテイックレビューを完成させた。

結論

2000名を目指した、詳細な臨床データと、それにリンクした免疫学的なデータが支えあって、高いレベルの事実が明らかになってきたと言える。世界の大規模な臨床研究を見ても、このリンクが行われているところは、信頼できるデータが次々と出るが、リンクのない研究は大規模であっても失敗に終わる傾向にある。本研究班は成功しつつある。
欧米の代表的な学術会議にシンポジストとして招聘されるとともに、欧米のFPIES診断治療指針作成グループにも編入され、国際的にも実力をもった研究グループとして認められつつある。
　この研究を続けて、世界を代表する臨床研究グループへと発展させ、世界中に存在し、苦しんでいる患者を救う方策を行ってゆく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324082B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 消化管を主座とする好酸球性炎症症候群の診断治療法開発、疫学、病態解明に関する研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-044
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 野村 伊知郎(国立成育医療研究センター 免疫アレルギー研究部および、生体防御系内科部アレルギー科)

研究分担者(所属機関)

• 木下　芳一(島根大学医学部　内科学講座第二)
• 千葉　勉(京都大学医学研究科　内科学　消化器内科学講座)
• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院 消化器・消化器病学)
• 山田　佳之(群馬県立小児医療センター、アレルギー感染免疫科)
• 大塚　宜一(順天堂大医 小児科学講座)
• 藤原　武男(成育医療研究センター　成育社会医学研究部)
• 新井　勝大(国立成育医療研究センター　消化器科)
• 松本　健治(成育医療研究センター　免疫アレルギー研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

好酸球性消化管疾患（以下Eosinophilic Gastro-intestinal Disorder： EGIDとする）は、消化管の持続炎症性疾患であり、新生児-乳児における、食物蛋白誘発胃腸炎 (N-FPIES)、幼児から高年期（高齢者）まで罹患する、好酸球性食道炎 (EoE)、好酸球性胃腸炎 (EGE)の総称である。N-FPIESは急激に増加しつつあり、現在の発症率は0.21％である。EGIDは診断治療が困難であり、10％は重症となる。重症者では、腸閉塞、ショック、栄養障害から脳神経発達の後遺症を残すことがある。治療寛解不能の場合、N-FPIESはEGEに移行する。このため将来はEGID全体の増加が予想される。また、近年、年長児や成人のEoEの急激な増加がみられている。
日本のEGIDはphenotypeが欧米と大きく異なる。特にN-FPIESとEGEは日本特有である。これらの患者を多く擁する日本の医学研究者に本症解明の責任が課せられている。
本研究班では、1) 正確な疾患概念を確立する2) 診断治療指針を完成させ、一般公開する。3) 診断検査法、バイオマーカーを開発する。4) 6種食物除去と種々の薬物と組み合わせて、最適な治療法を開発する。5) 発症原因、発症リスクファクターの同定、遺伝的背景の探索を行う。6) 世界の症例のシステマテイックレビューにより、国別の実態を把握する。以上の6つのプロジェクトを行い、全体として患者を救う、優れたシステムを構築することを目的とする。

研究方法

1）正確な疾患概念を確立するためにオンライン登録システムを作成、稼働させ、2000名の登録を目標とする。この臨床データを解析する。2) 診断治療指針開発について、N-FPIES, EoE, EGEそれぞれに作成し、一般公開する。3) 診断検査開発（すべての検体がオンラインシステムの詳細な臨床データと紐づけられている）；血液を使用した、リンパ球刺激試験、30種類の血清ケモカイン測定、消化管組織マイクロアレイを行い、疾患特異的発現パターン同定する。便 EDN測定を整備する。4) 6種食物除去と種々の薬物と組み合わせて、最適な治療法を開発する。5) GWAS、オンライン情報によるリスクファクターの検出、6) 世界の症例報告600についてシステマテイックレビューを行う。以上の研究について、患者の人権、健康に最大の注意を払いながら遂行する。

結果と考察

1) オンライン登録システムに650名の登録が行われた。N-FPIESの初期疾患概念が構築され、4つのクラスターに分類されることが明らかとなった。また、EGE, EoEの初期疾患概念構築にも成功した。2) 診断治療指針開発について、N-FPIES, EoE, EGEそれぞれ作成し高い検索数を維持している。現在日本小児栄養消化器肝臓病学会、日本消化器病学会の承認を得る手続きが進行中。Minds準拠とするため、CQの選定、システマティックレビューチームの編成を行っている。3) 診断検査開発；リンパ球刺激試験、便 EDN測定を整備した。また30種類の血清ケモカインを測定し、N-FPIES、成人EGEのそれぞれ血清診断検査として有望な4分子の同定に成功、消化管組織マイクロアレイを行い、疾患特異的発現パターン同定にも成功しつつある。将来は診断マーカーについて保険収載を求め、全国で正確な診断評価が行えるようにしたい。4) N-FPIESの特に治療が困難であるクラスター3の多くを原因食物の同定を行って、寛解させることができた。年長者のEGE, EoEについても、6種食物除去と種々の薬物と組み合わせて、最適な治療法を開発しつつある。5) 発症原因、発症リスクファクターの同定に一部成功し、GWASの検体収集を行った。6) 世界の症例のシステマテイックレビューを完成させた。

結論

2000名を目指した、詳細な臨床データと、それにリンクした免疫学的なデータが支えあって、高いレベルの事実が明らかになってきたと言える。世界の大規模な臨床研究を見ても、このリンクが行われているところは、信頼できるデータが次々と出るが、リンクのない研究は大規模であっても失敗に終わる傾向にある。本研究班は成功しつつある。
欧米の代表的な学術会議にシンポジストとして招聘されるとともに、欧米のFPIES診断治療指針作成グループにも編入され、国際的にも実力をもった研究グループとして認められつつある。
　この研究を続けて、世界を代表する臨床研究グループへと発展させ、世界中に存在し、苦しんでいる患者を救う方策を行ってゆく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324082C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 好酸球性消化管疾患のうち、新生児・乳児の食物蛋白誘発胃腸炎 (N-FPIES)、幼児～成人の好酸球性胃腸炎 (EGE) は本邦に多く、特徴的な疾患であるが、これらの疾患概念を確立することができた（N-FPIES; J Allergy Clin Immunol 2011, EGE; J Gastroenterol 2013）。診断困難なことが多いが、血液のサイトカイン・ケモカイン測定、リンパ球刺激試験、消化管組織のmRNA発現マイクロアレイ検査などにより、正確な診断検査開発が可能となりつつある。
• 臨床的観点からの成果: N-FPIES、EGE、そして好酸球性食道炎 (EoE) の診断治療指針は一般公開され、高い検索数を得ており、全国で適切な診断治療が行える原動力となっている。EGE, EoEについては新たな診断治療指針が完成し、学術会議の承認を得る手続きを行っている。治療法は、十分に患者のQOLを上昇させ、無理なく実行できるよう、発達しつつある。
• ガイドライン等の開発: 新生児-乳児食物蛋白誘発胃腸炎 診断治療指針 ; Web公開中、2014年1月8日改訂完了、日本小児栄養消化器肝臓病学会ガイドラインワーキンググループ承認手続き中、策定のための会議；2014年2月11日、場所 東京国際フォーラム; ; 好酸球性胃腸炎および食道炎、診断治療指針 2014年1月8日作成完了、日本消化器病学会、日本小児栄養消化器肝臓病学会ガイドラインワーキンググループ承認手続き中、策定のための会議；2014年2月11日
• その他行政的観点からの成果: 栄養学会でのシンポジウム；第35回 日本臨床栄養学会総会・第34回日本臨床栄養協会総会第11回大連合大会、平成 25 年10月5日、京都テルサ（京都市）、第34回 日本臨床栄養学会総会、平成24年10月6日、都市センターホテル（東京都千代田区）
• その他のインパクト: 日米韓の国際シンポジウム；International conference for eosinophilic gastroenteritis/esophagitis、平成 25 年10月30日、ホテルメトロポリタンエドモント; ; ; 一般医師への解説、啓蒙；第29回 大阪小児栄養消化器病懇話会、小児喘息アレルギーセミナー2012、第16回富山小児喘息アレルギー研究会、第104回 茨城小児科学会など多数。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 20件
• その他論文(和文): 40件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 50件
• 学会発表(国際学会等): 18件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 15件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nomura I, Morita H et al.; Four distinct subtypes of non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in neonates and infants, distinguished by their initial symptoms.; J Allergy Clin Immunol , 127 (3) , 685-688 (2011)
• 原著論文2: Nomura I, Morita H, Ohya Y et al.; Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies: distinct differences in clinical phenotype between Western countries and Japan. ; Curr Allergy Asthma Rep , 12 (4) , 297-303 (2012)
• 原著論文3: Morita H, Nomura I, Orihara K et al.; Antigen-specific T-cell responses in patients with non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy are predominantly skewed to T(H)2.; J Allergy Clin Immunol , 131 , 590-592 (2013)
• 原著論文4: Morita H, Nomura I, Matsuda A et al.; Gastrointestinal food allergy in infants.; Allergol Int , 62 , 297-307 (2013)
• 原著論文5: Kinoshita Y, Furuta K, Ishimura N et al.; Elevated plasma cytokines in Japanese patients with eosinophilic esophagitis and gastroenteritis.; Digestion , 86 , 238-243 (2012)
• 原著論文6: Kinoshita Y, Furuta K, Ishimaura N et al.; Clinical characteristics of Japanese patients with eosinophilic esophagitis and eosinophilic gastroenteritis; J Gastroenterol , 48 , 333-339 (2013)
• 原著論文7: Ishimura N, Furuta K, Sato S et al.; Limited role of allergy testing in patients with eosinophilic gastrointestial disorders.; J. Gastroenterol Hepatol , 28 , 1306-1313 (2013)
• 原著論文8: Furuta K, Adachi K, Aimi M et al.; Case-control study of gastrointestinal disorders with Helicobacter pylori infection in Japan.; J.Clin Biochem Nutrition , 53 , 60-62 (2013)
• 原著論文9: Mishiro T, Kusunoki R, Otani A; Butyric acid attenuates intestinal inflammation in murin. DSS-induced colitis model via milk fat globule-EGF factor 8.; Lab Invest , 93 , 834-843 (2013)
• 原著論文10: Yamada Y, Kato M, Toki F et al.; Eosinophilic gastrointestinal disorder in an infant with feeding dysfunction. ; Int Arch Allergy Immunol , 158 (Suppl) , 83-86 (2012)
• 原著論文11: Yamada Y, Nishi A, Kato M et al.; Esophagitis with eosinophil infiltration associated with congenital esophageal atresia and stenosis. ; Int Arch Allergy Immunol , 161 (Suppl) , 159-163 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-06-21

収支報告書

• 文献番号: 201324082Z
• 報告年月日: 2014年06月01日

収入

• (1)補助金交付額: 50,000,000円
• (2)補助金確定額: 50,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	18,735,576円
		人件費・謝金	10,241,338円
		旅費	2,615,483円
		その他	6,869,603円
	間接経費		11,538,000円
	合計		50,000,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -