患者支援に基づくＳＪＳ／ＴＥＮ後遺症の発症予防と治療法の確立

文献情報

• 文献番号: 201324061A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 患者支援に基づくＳＪＳ／ＴＥＮ後遺症の発症予防と治療法の確立
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-023
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 外園 千恵(京都府立医科大学 視覚機能再生外科学)

研究分担者(所属機関)

• 上田真由美(同志社大学　生命医科学部)
• 狩野　葉子(杏林大学医学部　皮膚科学)
• 鹿庭なほ子(国立医薬品食品衛生研究所　医薬安全科学部 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 2,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Stevens-Johnson症候群（SJS）、その重症型である中毒性表皮壊死融解症（TEN）に伴う重篤な眼障害は、高度の視力障害が後遺症となり社会復帰が極めて困難となる。眼障害を回避する有用な治療について国際的なコンセンサスはまだなく、新規発症する患者の眼後遺症を回避できていない。本研究ではSJS/TEN後遺症による失明の回避を目的として、眼障害合併患者の発症背景を明らかとし、急性期治療としてステロイドパルスの効果を検討、多数例の患者を対象に遺伝子解析を行って眼障害との関連を明らかにする。本疾患に関する情報を集約、提供するホームページを開設して疾患の啓発に努めるとともに、予後向上に寄与する。

研究方法

１）眼障害患者の調査：病歴を聴取した眼障害を伴った患者200例を対象として、現在の視力、発症年齢、感冒様症状の有無、被疑薬、発症時の診断について検討した。２）ステロイドパルスの効果：SJSあるいはTENで入院し、メチルプレドニゾロンパルス療法を行った症例について臨床的有用性、バイオマーカーの変動、副作用を調査した。３）症例集積システムとSJS/TEN発症関連遺伝子マーカーの探索：症例集積システムを通じて、SJS患者会の会員が協力できる手順を構築し、遺伝子マーカーを探索する。４）患者のＨＬＡ解析：感冒薬が関与して発症したSJS/ TEN患者と健常コントロールを対象にHLA 解析を行う。５）患者用ＷＥＢを構築する。

結果と考察

１）眼障害患者の調査：眼障害を伴った患者200例の発症年齢は0-78歳（平均29.4歳）、年代別では9歳以下が38例（22.4％）と最多であった。発症年齢が若いほどに前駆症状として感冒様症状を伴う率が高く、また被疑薬として非ステロイド系消炎剤（NSAIDs）あるいは総合感冒薬の占める割合が高かった。２）ステロイドパルスの効果：SJSあるいはTENで入院し、メチルプレドニゾロンパルス療法を行った8例は全例において後遺症なく治癒し、特に重篤な副作用を生じなかった。３）症例集積システムとSJS/TEN発症関連遺伝子マーカーの探索：SJS患者会から15名の会員の同意を得ることができ、7名から血液の提供を受けた。抗てんかん薬であるゾニサミド誘因性SJS/TENの発症と関連するHLAマーカーの探索を行い、HLA-A*02:07がゾニサミド誘因性のSJS/TENの発症と関連のあることが示唆された。４）患者の遺伝子解析：感冒薬が関与して発症したSJS/ TEN患者131名と健常コントロール419名対象にHLA 解析を行い、眼粘膜障害を伴う重症薬疹SJS/TENと関連を示すHLA-A*0206は、感冒薬、特にアセトアミノフェンが関与して発症するSJS/TENと強い関連を示した。５）患者用ＷＥＢの構築：発症した急性期、後遺症を生じた慢性期の双方の患者に情報を提供するＷＥＢを構築した。

結論

眼障害の重篤化には、被疑薬、年齢、遺伝子多型とHLAが関与する。メチルプレドニゾロンパルス療法による早期治療は予後改善に結びつくと考えられた。本疾患に関する情報を集約、提供するホームページを開設できた。稀少難病に苦しむ患者に適切な医学的支援及び社会的支援を行える理想的システムとして、今後双方向性の情報交換に役立てていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324061B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 患者支援に基づくＳＪＳ／ＴＥＮ後遺症の発症予防と治療法の確立
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-023
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 外園 千恵(京都府立医科大学 視覚機能再生外科学)

研究分担者(所属機関)

• 上田真由美(同志社大学　生命医科学部)
• 狩野　葉子(杏林大学医学部　皮膚科学)
• 鹿庭なほ子(国立医薬品食品衛生研究所　医薬安全科学部 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Stevens-Johnson症候群（SJS）、その重症型である中毒性表皮壊死融解症（TEN）に伴う重篤な眼障害は、高度の視力障害が後遺症となり社会復帰が極めて困難となる。眼障害を回避する有用な治療について国際的なコンセンサスはまだなく、新規発症する患者の眼後遺症を回避できていない。そこで患者会と連携し、双方向性に情報交換を行い、稀少難病に苦しむ患者に適切な医学的支援及び社会的支援を行える理想的システムを構築すること、SJS/TENによる後遺症を回避するために有効な治療法及び予防法を確立することを目的に本研究を実施した。

研究方法

１）眼後遺症患者の調査・解析
① 自験例の調査：京都府立医科大学眼科を受診し、詳細な病歴を聴取した200例を対象として、現在の視力、発症年齢、感冒様症状の有無、薬剤履歴、発症時の診断について検討した。
② 国内実態調査：2005-2010年に国内で発症した247例（SJS 168例、TEN 79例）を対象に、急性期眼障害を4段階（グレード0；眼障害なし、グレード１；結膜充血のみ、グレード２；偽膜形成もしくは角膜びらんのいずれか、グレード３；偽膜形成と角膜びらんの両方あり）に分類した眼重症度スコアを用いて、眼障害の程度と患者背景（年齢、性別、被疑薬等）の関連を検討した。
２）治療指針の検討
① ステロイドパルスの効果
治療指針の第1選択とされているステロイドパルスについて、2007年～2011年に杏林大学病院皮膚科においてSJS あるいはTENと診断され、入院加療した患者8人(男性3名、女性5名)を対象に、メチルプレドニゾロンパルス療法の臨床的有用性、バイオマーカーの変動を解析した。
② ベタメタゾン点眼の効果
治療指針に記載した急性期ベタメタゾンの有用性を検証するため、2005-2010年に国内で発症した247例における急性期の眼局所治療と眼後遺症の関連を検討した。
３）患者素因の解析
① 自験例の検討：眼合併症を伴うSJS患者の約８割が感冒薬による発症であることから、感冒薬関連SJS/TENに絞って、その遺伝子素因の解析を行った。具体的には、HLA解析を行った。眼合併症を伴うSJS患者110名と眼粘膜障害を伴うSJS/ TEN患者162名のうち、風邪薬がその発症に関与する患者131名（そのうち、アセトアミノフェンが関与する患者59名）と健常コントロール419名のHLA-A,B,Cを解析した。末梢血からDNAを採取、PCR-SSOP法によりHLAのタイピングを行った。
② 症例集積ネットワーク等を通じて集積したSJS/TEN症例の検討：220例（疑い例を含む）を対象に原因薬物の特定を行い、眼障害、呼吸器障害を起こしやすい原因薬物を検討した。また原因薬物毎に、SJS/TENの発症と関連するHLAのタイプを探索した。
４）患者支援ホームページの開設
　突然に発症して本疾患を初めて知る急性期の患者、および後遺症に長く患い治療を求める慢性期の患者の双方に情報を提供するＷＥＢの開設にむけて、ニーズの検証を行い、手法について検討した。

結果と考察

国内実態調査および自験例の調査を行い、いずれにおいても、急性期の眼障害が重度な患者は発症年齢が若く、被疑薬として非ステロイド系消炎剤（NSAIDs）の占める割合が高かった。治療ガイドラインで示した方法の検証と行い、ステロイドパルス療法で死亡例はなく、また重症の細菌感染症を認めなかった。ベタメタゾン点眼が、眼後遺症の軽減に有用であることが示された。眼粘膜障害を伴う重症薬疹SJS/TENと関連を示すHLA-A*0206は、感冒薬、特にアセトアミノフェンが関与して発症するSJS/TENと強い関連を示し、感冒薬関連SJS/TEN発症のHLAマーカーになる可能性が示唆された。症例集積ネットワーク等を通じて集積したSJS/TEN症例で原因薬剤別に関連解析を行い、患者会会員の匿名性を確保して症例を集積できる手順を構築した。本疾患に関するＷＥＢを構築し、本疾患の啓発および後遺症患者への情報発信が可能となった。

結論

SJS/TEN発症と眼障害の重篤化には、被疑薬、発症年齢、遺伝子多型とHLAが関与し、若年者でNSAIDs、総合感冒薬が関与するSJS/TENは眼障害が重篤化する可能性が高い。メチルプレドニゾロンパルス療法とベタメタゾン点眼による早期治療は予後改善に結びつくと考えられた。
本疾患に関する情報を集約、提供するホームページは、予後改善に繋がるものであり、さらなる医学研究を促進すると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324061C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 国内実態調査および自験例の調査を行い、いずれにおいても、急性期の眼障害が重度な患者は発症年齢が若く、被疑薬として非ステロイド系消炎剤（NSAIDs）の占める割合が高いことが明らかとなった。眼粘膜障害を伴う重症薬疹SJS/TENと関連を示すHLA-A*0206は、感冒薬、特にアセトアミノフェンが関与して発症するSJS/TENと強い関連を示し、感冒薬関連SJS/TEN発症のHLAマーカーになる可能性が示唆された。
• 臨床的観点からの成果: SJS/TEN発症と眼障害の重篤化には、被疑薬、発症年齢、遺伝子多型とHLAが関与し、若年者でNSAIDs、総合感冒薬が関与するSJS/TENは眼障害が重篤化する可能性が高い。メチルプレドニゾロンパルス療法とベタメタゾン点眼による早期治療は予後改善に結びつくと考えられた。
• ガイドライン等の開発: 治療ガイドラインで示した方法の検証と行い、ステロイドパルス療法で死亡例はなく、また重症の細菌感染症を認めなかった。ベタメタゾン点眼が、眼後遺症の軽減に有用であることが示された。「重症多形滲出性紅斑 スティーヴンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症 診療ガイドライン．」日皮会誌及び日眼会誌で公開した。
• その他行政的観点からの成果: 症例集積ネットワーク等を通じて集積したSJS/TEN症例で原因薬剤別に関連解析を行い、患者会会員の匿名性を確保して症例を集積できる手順を構築した。本疾患に関するＷＥＢを構築し、本疾患の啓発および後遺症患者への情報発信が可能となった。
• その他のインパクト: ＴＶ放映で4度、取り上げられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 18件
• 原著論文（英文等）: 43件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 40件
• 学会発表(国際学会等): 34件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 19件 ; 講演会（患者会1回、医師向け13回） ＴＶ放映 4回、記者発表 1回

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 中路進之助, 上田真由美, 外園千恵, 他．; 眼合併症を伴う日本人Stevens-Johnson症候群のHLA classI解析; 日本眼科学会雑誌 , 116 (6) , 581-587 (2012)
• 原著論文2: Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, et al.; HLA-A*0206 with TLR3 Polymorphisms Exerts More than Additive Effects in Stevens-Johnson Syndrome with Severe Ocular Surface Complications.; PLoS One , 7 (8) , e43650-e43650 (2012); 10.1371/journal.pone.0043650.
• 原著論文3: Ueta M, Sotozono C, Yamada K, et al.; Expression of prostaglandin E receptor subtype EP4 in conjunctival epithelium of patients with ocular surface disorders: case-control study.; BMJ Open , 2 (5) , e001330-e001330 (2012); 10.1136/bmjopen-2012-001330.
• 原著論文4: Ueta M, Matsuoka T, Sotozono C, et al.; Prostaglandin E2 Suppresses Poly I: C-Stimulated Cytokine Production Via EP2 and EP3 in Immortalized Human Corneal Epithelial Cells.; Cornea , 31 (11) , 1294-1298 (2012); 10.1097/ICO.0b013e318242fd7c.
• 原著論文5: Ueta M, Tamiya G, Sotozono C, et al.; Epistatic interaction between Toll-like receptor 3 (TLR3) and prostaglandin E receptor 3 (PTGER3) genes.; J Allergy Clin Immunol , 129 (5) , 1413-1416 (2012); 10.1016/j.jaci.2012.01.069.
• 原著論文6: Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, et al.; Downregulation of monocyte chemoattractant protein 1 expression by prostaglandin e2 in human ocular surface epithelium.; Arch Ophthalmol , 130 (2) , 249-251 (2012); 10.1001/archopthalmol.2011.1472.
• 原著論文7: Ueta M.; Epistatic interactions associated with stevens-johnson syndrome.; Cornea , 31 , 57-62 (2012); 10.1097/ICO.0b013e31826a7f41.
• 原著論文8: Ueta M, Kinoshita S.; Ocular surface inflammation is regulated by innate immunity.; Prog Retin Eye Res , 31 (6) , 551-575 (2012); 10.1016/j.preteyeres.2012.05.003.
• 原著論文9: Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, et al.; Downregulation of monocyte chemoattractant protein 1 expression by prostaglandin e2 in human ocular surface epithelium.; Arch Ophthalmol , 130 (2) , 249-251 (2012); 10.1001/archopthalmol.2011.1472.
• 原著論文10: Tohkin M, Kaniwa N, Sotozono C, et al.; A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients.; Pharmacogenomics J , 13 (1) , sep60-sep60 (2013); 10.1038/tpj.2011.41.
• 原著論文11: Sotozono C, Inatomi T, Ueta M, et al.; Visual Improvement after Cultivated Oral Mucosal Epithelial Transplantation.; Ophthalmol , 120 (1) , 193-200 (2013); 10.1016/j.ophtha.2012.07.053.
• 原著論文12: Kaniwa N, Ueta M, Sotozono C, et al.; SpecificHLA types are associated with antiepileptic drug-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese subjects.; Pharmacogenomics , 14 (15) , 1821-1831 (2013); 10.2217/pgs.13.180.
• 原著論文13: Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, et al.; Rebamipide suppresses PolyI:C-stimulated cytokine production in human conjunctival epithelial cells.; J Ocul Pharmacol Ther , 29 (7) , 688-693 (2013); 10.1089/jop.2012.0054.
• 原著論文14: Kano Y, Shiohara T.; Long-term outcome of patients with severe cutaneous adverse reactions.; Dermatologica Sinica , 31 , 211-216 (2013); 10.1016/j.dsi.2013.09.004.
• 原著論文15: Hirahara K, Kano Y, Sato Y, et al.; Methylprednisolone pulse therapy for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Clinical evaluation and analysis of biomarkers.; J Am Acad Dermatol , 69 , 496-498 (2013); 10.1016/j.jaad.2013.04.007.
• 原著論文16: Ueta M, Mizushima K, Naito Y, et al.; Suppression of polyI:C-inducible gene expression by EP3 in murine conjunctival epithelium. Immunol Lett.; Immunol Lett , 159 (1-2) , 73-75 (2013); 10.1016/j.imlet.2013.08.010.
• 原著論文17: Ueta M, Kaniwa N, Sotozono C, et al.; Independent strong association of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe mucosal involvement.; Sci Rep , 30 (4) , 4862-4862 (2014); 10.1038/srep04862.
• 原著論文18: Sotozono C, Inatomi T, Nakamura T, et al.; Cultivated oral mucosal epithelial transplantation for persistent epithelial defect in severe ocular surface diseases with acute inflammatory activity.; Acta Ophthalmologica , 92 (6) , e447-e453 (2014); 10.1111/aos.12397.
• 原著論文19: Sotozono C, Yamauchi N, Maeda S, et al.; Tear Exchangeable Limbal Rigid Contact Lens for Ocular Sequelae Due to Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis.; Am J Ophthalmol , 158 (5) , 983-993 (2014); 10.1016/j.ajo.2014.07.012.
• 原著論文20: Ueta M, Kannabiran C, Wakamatsu TH, et al.; Trans-ethnic study confirmed independent associations of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular surface complications.; Sci Rep , 4 , 5981- (2014); 10.1038/srep05981.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2017-06-26

収支報告書

• 文献番号: 201324061Z
• 報告年月日: 2014年05月27日

収入

• (1)補助金交付額: 2,500,000円
• (2)補助金確定額: 2,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	790,249円
		人件費・謝金	338,400円
		旅費	129,810円
		その他	1,241,541円
	間接経費		750,000円
	合計		3,250,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -