特発性大腿骨頭壊死症の診断・治療・予防法の開発を目的とした全国学際的研究

文献情報

• 文献番号: 201324039A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 特発性大腿骨頭壊死症の診断・治療・予防法の開発を目的とした全国学際的研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 幸英(九州大学 大学院医学研究院整形外科)

研究分担者(所属機関)

• 松本　俊夫(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部プロテオミクス医科学部門生体制御医学講座生体情報内科学)
• 松本　忠美(金沢医科大学 運動機能病態学 （整形外科学）)
• 渥美　敬(昭和大学藤が丘病院 整形外科学)
• 久保　俊一(京都府立医科大学大学院医学研究科運動器機能再生外科学)
• 竹内　勤(慶應義塾大学医学部 内科学)
• 馬渡　正明(佐賀大学医学部 整形外科学)
• 田中　良哉(産業医科大学 第一内科学)
• 中村　博亮(大阪市立大学大学院医学研究科感覚運動機能大講座　整形外科学)
• 須藤　啓広(三重大学大学院医学系研究科運動器外科学)
• 尾崎　誠(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座講座構造病態整形外科学)
• 安永　裕司(広島大学　医歯薬学総合研究科　人工関節・生体材料学講座)
• 大園　健二(関西労災病院 整形外科学)
• 長谷川　幸治(名古屋大学大学院医学系研究科機能構築医学専攻運動・形態外科学　整形外科学)
• 菅野　伸彦(大阪大学大学院医学系研究科　臓器制御医学専攻　器官制御外科学講座)
• 田中　栄(東京大学大学院医学系研究科　外科学専攻　感覚・運動機能医学講座　整形外科学)
• 山路　健(順天堂大学医学部 膠原病内科学)
• 小林　千益(諏訪赤十字病院 整形外科学)
• 池川　志郎(理化学研究所　分子遺伝学（理化学研究所･ゲノム医化学研究センター）)
• 天野　宏一(埼玉医科大学総合医療センター 内科学・リウマチ学・臨床免疫学)
• 福島　若葉(大阪市立大学大学院医学研究科　疫学、公衆衛生学)
• 多田　芳史(佐賀大学医学部内科学講座膠原病･リウマチ内科学)
• 樋口　富士男(久留米大学医療センター　整形外科・関節外科センター　 整形外科学)
• 黒田　毅(新潟大学保健管理センター　腎・膠原病学)
• 山本　卓明(九州大学大学院医学研究院 整形外科学)
• 赤司　浩一(九州大学大学院医学研究院 病態修復内科学)
• 伊藤　浩(旭川医科大学 整形外科学)
• 高木　理彰(山形大学医学部 整形外科学)
• 今井　祐記(愛媛大学プロテオサイエンスセンター、分子生物学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 45,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

特発性大腿骨頭壊死症に対し、正確な診断基準の確立と、機能回復・再生を目指した医療経済学的に合理的で患者のQOL向上に直結する治療法を開発し、最終的には、安全で信頼性の高い骨壊死発生の予防法を開発し、骨壊死の発生の憂いなくステロイド治療を受けれる社会にすることである。

研究方法

全国規模の学際的なアプローチを、基礎医学（疫学、ゲノム、分子生物学担当）および臨床医学（内科、整形外科）の専門家が協力し、以下の研究を行う。
疫学調査による最新の患者動向の把握および発生要因の解明、病態解析、予防法の開発、診断・治療指針の確立、合理的な治療法の確立、研究成果の普及、である。

結果と考察

疫学調査では、過去38年にわたり継続してきた世界最大の新患症例データベースである定点モニタリングを継続して記述疫学特性の経年変化を解析し、多角的に患者像比較を行った。さらに、新たな症例・対照研究では、食事からのビタミンE摂取による骨壊死予防効果が示唆された。臨床におけるステロイド性骨壊死の発生予防法開発にむけて、参加予定の6施設において倫理審査委員会の承認を得た。現在は、先進医療の審査中である。
また、本調査研究班参加整形外科27施設の過去16年間(1996年1月～2012年12月)に行われた骨壊死に対する初回人工物置換術3541関節を登録し、その概要を明らかにした。

結論

疫学調査では順調に症例数が蓄積され、本症例数は世界一である。また、病態解析では、ステロイド性骨壊死の発生に血管攣縮の関与を世界で初めて実証するなど、骨壊死の病態解明が着実に進んでいる。さらに、ゲノム解析でも有望な遺伝子を見い出しており、研究は順調に進められており、本年度における目標は達成できており、今後の更なる発展が期待できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324039B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 特発性大腿骨頭壊死症の診断・治療・予防法の開発を目的とした全国学際的研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-一般-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 幸英(九州大学 大学院医学研究院整形外科)

研究分担者(所属機関)

• 松本　俊夫(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部プロテオミクス医科学部門生体制御医学講座生体情報内科学)
• 松本　忠美(金沢医科大学 運動機能病態学 （整形外科学）)
• 渥美　敬(昭和大学藤が丘病院 整形外科学)
• 久保　俊一(京都府立医科大学大学院医学研究科運動器機能再生外科学)
• 竹内　勤(慶應義塾大学医学部 内科学)
• 馬渡　正明(佐賀大学医学部 整形外科学)
• 田中　良哉(産業医科大学 第一内科学)
• 中村　博亮(大阪市立大学大学院医学研究科感覚運動機能大講座　整形外科学)
• 須藤　啓広(三重大学大学院医学系研究科運動器外科学)
• 尾崎　誠(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座講座構造病態整形外科学)
• 安永　裕司(広島大学　医歯薬学総合研究科　人工関節・生体材料学講座)
• 大園　健二(関西労災病院 整形外科学)
• 長谷川　幸治(名古屋大学大学院医学系研究科機能構築医学専攻運動・形態外科学　整形外科学)
• 菅野　伸彦(大阪大学大学院医学系研究科　臓器制御医学専攻　器官制御外科学講座)
• 田中　栄(東京大学大学院医学系研究科　外科学専攻　感覚・運動機能医学講座　整形外科学)
• 山路　健(順天堂大学医学部 膠原病内科学)
• 小林　千益(諏訪赤十字病院 整形外科学)
• 池川　志郎(理化学研究所　分子遺伝学（理化学研究所･ゲノム医化学研究センター）)
• 天野　宏一(埼玉医科大学総合医療センター 内科学・リウマチ学・臨床免疫学)
• 福島　若葉(大阪市立大学大学院医学研究科　疫学、公衆衛生学)
• 多田　芳史(佐賀大学医学部内科学講座膠原病･リウマチ内科学)
• 樋口　富士男(久留米大学医療センター　整形外科・関節外科センター　 整形外科学)
• 黒田　毅(新潟大学保健管理センター　腎・膠原病学)
• 山本　卓明(九州大学大学院医学研究院 整形外科学)
• 赤司　浩一(九州大学大学院医学研究院 病態修復内科学)
• 伊藤　浩(旭川医科大学 整形外科学)
• 高木　理彰(山形大学医学部 整形外科学)
• 今井　祐記(愛媛大学プロテオサイエンスセンター、分子生物学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

特発性大腿骨頭壊死症に対し、正確な診断基準の確立と、機能回復・再生を目指した医療経済学的に合理的で患者のQOL向上に直結する治療法を開発し、最終的には、安全で信頼性の高い骨壊死発生の予防法を開発し、骨壊死の発生の憂いなくステロイド治療を受けれる社会にすることである。

研究方法

全国規模の学際的なアプローチを、基礎医学（疫学、ゲノム、分子生物学担当）および臨床医学（内科、整形外科）の専門家が協力し、以下の研究を行う。
疫学調査による最新の患者動向の把握および発生要因の解明、病態解析、予防法の開発、診断・治療指針の確立、合理的な治療法の確立、研究成果の普及、である。

結果と考察

疫学調査では、定点モニタリングシステムを継続して行った。また、新たな症例・対照研究により、食事からのビタミンE摂取による骨壊死予防効果が示唆された。さらに臨床調査個人票を用いた疫学調査も行い、わが国における本症の発生率が100万人あたり2.51人であることを世界で初めて報告した。加えて、福岡県や愛知県における患者状況が解明された。
臨床におけるステロイド性骨壊死の発生予防法開発にむけて、参加予定の6施設において倫理審査委員会の承認を得た。現在は、先進医療の審査中である。
また、本調査研究班参加整形外科27施設の過去16年間(1996年1月～2012年12月)に行われた骨壊死に対する初回人工物置換術3541関節を登録し、その概要、危険因子を明らかにした。

結論

疫学調査では順調に症例数が蓄積され、本症例数は世界一である。また、病態解析では、ステロイド性骨壊死の発生に血管攣縮の関与を世界で初めて実証するなど、骨壊死の病態解明が着実に進んでいる。さらに、ゲノム解析でも有望な遺伝子を見い出しており、研究は順調に進められており、今後の更なる発展が期待できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324039C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ステロイド・アルコール以外の本症発生関連危険因子の検索を目的とした症例・対照研究により、食事からのビタミンE摂取による骨壊死予防効果が示唆された。また、疫学調査により、我国における特発性大腿骨頭壊死症の発生率が100万人あたり2.51人であることを世界で初めて報告した。さらに、本研究班で開発されたステロイド性骨壊死動物モデルを用い、骨壊死発生の原因として、凝固異常、脂質代謝異常、酸化ストレス、血管攣縮の関与を明らかにした。また、世界初のアルコール誘発骨壊死動物モデルの作成に成功した。
• 臨床的観点からの成果: 本症に対する世界最大規模の人工物置換術の登録監視システムの解析を行った結果、過去16年間に行われた3,541関節から臨床情報が得られ、術後脱臼と 臨床的破綻、および危険因子を明らかにした。また、ステロイド性大腿骨頭壊死症の予防研究として、世界に先駆けて全国6施設による共同研究として、全身性 エリテマトーデス患者に対するステロイド治療時に、3剤併用による予防薬を用いる臨床試験を先進医療で行うべく、現在、審査中である
• ガイドライン等の開発: 本症の診断基準および臨床調査個人票の改訂を行った（特に鑑別疾患についての充実を図った）。 さらに、重篤副作用疾患別対応マニュアル（日本医薬情報センター）に、特発性大腿骨頭壊死症に関するガイドラインを掲載した
• その他行政的観点からの成果: わが国における本症の発生率が100万人あたり2.51人であることを世界で初めて報告したことは、医療費負担を行っている本症の経年的変化の解析を可能 とし、医療費補助の判断材料ともなる極めて有用なデータと考えられる。また、診断基準において鑑別疾患をより明確にできるようにしたことは、本症に対する医療費補助の 観点からも有意義な成果と考えられる。
• その他のインパクト: 本症に対する市民啓発活動の一環として、一般市民向けの難病講演会を開催し、本症の病態、治療についての理解、普及に努めた。さらに、大腿骨頭壊死症に関する国際会議（ARCO）に参加し、日本における研究の現状を報告、意見交換を行った。 また、骨壊死に関する英文の教科書執筆にも多くの研究者が参画した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 63件
• 原著論文（英文等）: 189件
• その他論文(和文): 80件
• その他論文(英文等): 14件
• 学会発表(国内学会): 127件
• 学会発表(国際学会等): 32件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 先進医療技術審査部会（厚生労働省）への申請
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 市民向け難病講演会

特許

• 特許の名称: 人工股関節手術器具
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願 2012-168670 ; 発明者名: 伊藤英也、鬼頭 緑 ; 権利者名: 国立大学法人東京大学、アルスロデザイン株式会社 ; 出願年月日: 20120730 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yamaguchi R, Yamamoto T, Motomura G, et al.; Bone and cartilage metabolism markers in synovial fluid of the hip joint with secondary osteoarthritis.; Rheumatology , 53 , in press- (2014)
• 原著論文2: Ikemura S, Yamamoto T, Motomura G, et al.; Cytochrome P4503A activity affects the gender difference in the development of steroid-induced osteonecrosis in rabbits.; Int J Exp Pathol , 95 (2) , 147-152 (2014); 10.1111/iep.12060. Epub 2013 Oct 29.
• 原著論文3: Kinouchi M, Aihara K, Fujinaka Y, et al.; Diabetic Conditions Differentially Affect Endothelial Function, Arterial Stiffness and Carotid Atherosclerosis. ; J Atheroscler Thromb. , 21 (5) , 486-500 (2014); Epub 2014 Jan 8.
• 原著論文4: Abe H, Sakai T, Ando W, et al.; Synovial joint fluid cytokine levels in hip disease. ; Rheumatology (Oxford). , 53 (1) , 165-172 (2014); 10.1093/rheumatology/ket334. Epub 2013 Oct 17.
• 原著論文5: Zhao G, Yamamoto T, Motomura G, et al.; Radiological outcome analyses of transtrochanteric posterior rotational osteotomy for osteonecrosis of the femoral head at a mean follow-up of 11 years.; J Orthop Sci , 18 , 277-283 (2013); 10.1007/s00776-012-0347-0. Epub 2013 Jan 24
• 原著論文6: Ikemura S, Yamamoto T, Motomura G, et al.; Preventive effects of the anti-vasospasm agent via the regulation of the Rho-kinase pathway on the development of steroid-induced osteonecrosis in rabbits.; Bone , 53 (2) , 329-335 (2013); 10.1016/j.bone.2012.12.050. Epub 2013 Jan 10.
• 原著論文7: Fukushima W, Yamamoto T, Takahashi S, et al.; The effect of alcohol intake and the use of oral corticosteroids on the risk of idiopathic osteonecrosis of the femoral head.; Bone Joint J , 95 (B(3)) , 320-325 (2013); 10.1302/0301-620X.95B3.30856.
• 原著論文8: Iwasaki K, Yamamoto T, Motomura G, et al.; Radiologic measurements associated with the prognosis and need for surgery in patients with subchondral insufficiency fractures of the femoral head. ; AJR Am J Roentgenol , 201 (1) , W97-W103 (2013); 10.2214/AJR.12.9615.
• 原著論文9: Ikemura S, Yamamoto T, Motomura G, et al.; The utility of clinical features for distinguishing subchondral insufficiency fracture from osteonecrosis of the femoral head.; Arch Orthop Trauma Surg , 133 (12) , 1623-1627 (2013); doi: 10.1007/s00402-013-1847-x. Epub 2013 Sep 1.
• 原著論文10: Zhao G, Yamamoto T, Motomura G, et al.; Cholesterol- and lanolin-rich diets may protect against steroid-induced osteonecrosis in rabbits.; Acta Orthopaedica , 84 (6) , 593-597 (2013); 10.3109/17453674.2013.859421. Epub 2013 Oct 31.
• 原著論文11: Yoshida S, Aihara K, Ikeda Y, et al.; Androgen receptor promotes sex-independent angiogenesis in response to ischemia and is required for activation of vascular endothelial growth factor receptor signaling.; Circulation. , 128 , 60-71 (2013); 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001533. Epub 2013 May 30.
• 原著論文12: Iwasaki K, Yamamoto T, Motomura G, et al. ; Prognostic factors associated with a subchondral insufficiency fracture of the femoral head; Br J Radiol (BJR) , 85 , 214-218 (2012); 10.1259/bjr/44936440. Epub 2010 Dec 15.
• 原著論文13: Yamaguchi R, Yamamoto T, Motomura G, et al; Effects of an anti-platelet drug on the prevention of steroid-induced osteonecrosis in rabbits. ; Rheumatology , 51 , 789-793 (2012); 10.1093/rheumatology/ker197. Epub 2011 Jul 8.
• 原著論文14: Motomura G, Yamamoto T, Yamaguchi R, et al.; Mid-term results of transtrochanteric anterior rotational osteotomy combined with shelf acetabuloplasty for osteonecrosis with acetabular dysplasia: a preliminary report.; J Orthop Science , 17 (3) , 239-243 (2012); 10.1007/s00776-012-0205-0. Epub 2012 Mar 12.
• 原著論文15: Zhao G, Yamamoto T, Ikemura S, et al.; Clinico-radiological factors affecting the joint space narrowing after transtrochanteric anterior rotational osteotomy for osteonecrosis of the femoral head.; J Orthop Science , 17 (4) , 390-396 (2012); 10.1007/s00776-012-0238-4. Epub 2012 May 12.
• 原著論文16: Yagi S, Aihara K, Ikeda Y, et al.; Effects of statins on cardiorenal syndrome.; Int J Vasc Med. , 2012 (162545) (2012); 10.1155/2012/162545. Epub 2012 Jun 26.
• 原著論文17: Ikeda Y, Aihara K, Yoshida S, et al. ; Effects of androgens on cardiovascular remodeling. ; J Endocrinol. , 214 , 1-10 (2012); 10.1530/JOE-12-0126. Epub 2012 Apr 5.
• 原著論文18: Yamasaki K, Nakasa T, Miyaki S, et al.; Angiogenic microRNA-210 is present in cells surrounding osteonecrosis. ; J Orthop Res. , 30 , 1263-1270 (2012); 10.1002/jor.22079. Epub 2012 Jan 27
• 原著論文19: Sakai T, Iwana D, Nakamura N, et al.; Histological characteristics of the human femoral head in patients with femoral neck fracture.; Virchows Arch. , 461 (6) , 705-711 (2012); 10.1007/s00428-012-1331-y. Epub 2012 Oct 20.
• 原著論文20: Takahashi S, Fukushima W, Kubo T, et al.; Pronounced risk of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head among cigarette smokers who have never used oral corticosteroids: a multicenter case-control study in Japan.; J Orthop Sci. , 17 (6) , 730-736 (2012); 10.1007/s00776-012-0293-x. Epub 2012 Aug 29.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-03
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324039Z