神経皮膚症候群に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324034A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経皮膚症候群に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-031
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 川内 康弘(筑波大学 医学医療系)

研究分担者(所属機関)

• 中山　樹一郎(福岡大学　医学部)
• 佐谷　秀行(慶応義塾大学　医学部)
• 倉持　朗(埼玉医科大学　医学部)
• 中川　秀己(東京慈恵会医科大学　医学部　)
• 大西　五三男(国際医療福祉大学　保健医療学部)
• 齋藤　清(福島県立医科大学　医学部)
• 古村　南夫(久留米大学　医学部)
• 吉田　雄一(鳥取大学　医学部)
• 片山　一朗(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 水口　雅(東京大学大学院　医学系研究科)
• 縣　俊彦(国際医療福祉大学大学院　総合教育センター)
• 松尾　宗明(佐賀大学　医学部)
• 舟崎　裕記(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 原　晃(筑波大学　医学医療系)
• 樋野　興夫(順天堂大学　医学部)
• 檜垣　克美(鳥取大学　生命機能研究支援センター)
• 錦織　千佳子(神戸大学大学院　医学研究科)
• 森脇　真一(大阪医科大学　医学部)
• 林　雅晴(東京都医学総合研究所　脳発達・神経再生研究分野)
• 苅田　典生(神戸大学大学院　医学研究科)
• 菅澤　薫(神戸大学　バイオシグナル研究センター)
• 荻　朋男(長崎大学　原爆後障害医療研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 29,952,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

神経皮膚症候群は神経と皮膚に各種病変を生ずる疾患を総称し、神経線維腫症１（NF1）、神経線維腫症２（NF2）、結節性硬化症（TS）および色素性乾皮症（XP）から構成される。いずれの疾患も現時点では根治療法はなく、患者ならびに家族の新治療法の開発に対する要望や社会的要請は強い。本研究の目的は、全国を網羅する疫学調査を行い、データベースを構築し、さらに個別の患者から得られる臨床的知見と実験室レベルでの基礎的研究成果と統合することにより、神経皮膚症候群（NF1、NF2、TS、XP）の病態解明、臨床治療技術の開発・改良の研究を推進し、患者のQOLの改善に寄与することを目的とする。

研究方法

全国疫学調査は、診断システムと疫学調査結果を基礎に患者登録システムの構築を図る。基礎的・臨床的病態研究は、本症候群は多臓器にわたるため、分担研究者が基礎的情報を共有しつつ、専門分野の臓器に効果のある予防・診断・治療方法を開発する。特に本症候群の各疾患で、責任遺伝子変異と下流の関連するシグナル伝達系異常の分子病態を解明し、それらをターゲットにした分子標的薬、遺伝子治療、化学予防薬を導入・開発し、動物モデルによる試験や臨床試験を行う。

結果と考察

TSの顔面腫瘍に対する既存の分子標的薬（ｍTOR阻害薬）の医師主導型臨床治験が近々開始できるまでに基礎研究を積み上げた。また、TSの神経症状に対しても、TSモデル動物実験レベルでは、既存の分子標的薬が発症・増悪の抑制に有効であることが確認でき、将来のヒトを対象とした臨床治験が視野に入ってきた。NF1の難治性色素斑の新規治療法として、Q-switched Nd-YAGレーザーを用いたレーザートーニングを確立し、NF1の色素性病変治療に道を開いた。XPの神経症状重症度分類を策定した。インターフェロンβに対する悪性末梢神経鞘腫瘍の感受性が高いことが明らかとなり、今後の悪性末梢神経鞘腫瘍治療法開発が期待される。

結論

基礎研究として分子レベルでの病態解明、根治的分子治療法の開発、疫学調査を行い全国レベルでの４疾患の実態把握を行った。本年度は、神経皮膚症候群の多彩な病態の分子レベルでの解明が進捗し、対象疾患に対する将来の病態解明、診断法、治療法がさらに進歩した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324034B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 神経皮膚症候群に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-031
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 川内 康弘(筑波大学 医学医療系)

研究分担者(所属機関)

• 中山　樹一郎(福岡大学　医学部)
• 佐谷　秀行(慶応義塾大学　医学部)
• 倉持　朗(埼玉医科大学　医学部)
• 中川　秀己(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 大西　五三男(国際医療福祉大学　保健医療学部)
• 齋藤　清(福島県立医科大学　医学部)
• 古村　南夫(久留米大学　医学部)
• 吉田　雄一(鳥取大学　医学部)
• 片山　一朗(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 水口　雅(東京大学大学院　医学系研究科)
• 縣　俊彦(国際医療福祉大学大学院　総合教育センター)
• 松尾　宗明(佐賀大学　医学部)
• 舟崎　裕記(東京慈恵会医科大学　医学部)
• 原　晃(筑波大学　医学医療系)
• 樋野　興夫(順天堂大学　医学部)
• 檜垣　克美(鳥取大学　生命機能研究支援センター)
• 錦織　千佳子(神戸大学大学院　医学研究科)
• 森脇　真一(大阪医科大学　医学部)
• 林　雅晴(東京都医学総合研究所　脳発達・神経再生研究分野)
• 苅田　典生(神戸大学大学院　医学研究科)
• 菅澤　薫(神戸大学　バイオシグナル研究センター)
• 荻　朋男(長崎大学　原爆後障害医療研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

神経線維腫症１（NF1）、神経線維腫症２（NF2）、結節性硬化症（TS）、色素性乾皮症（XP）各亜群の原因遺伝子がクローニングされ、それぞれの遺伝子の生化学的機能に関する研究は飛躍的に進み、各疾患の病態に対する理解も格段に進歩している。本調査研究の目的は、各対象疾患の疫学、病態を明らかにし、新しい疾患診断法、治療法を開発することである。さらに、根本的治療法のない難治性疾患である四疾患の生活指導指針を含む治療指針を策定し、患者、家族の日常生活におけるＱＯＬ向上に貢献するとともに本症候群の診療に従事している医療従事者の医療の標準化に資することを目的とする。

研究方法

免疫組織化学、細胞レベルでの遺伝子ノックダウン、マウスを用いた個体レベルでの遺伝子ノックアウト、細胞融合などの最新の分子生物学的方法を用いて、神経皮膚症候群における当該遺伝子変異、遺伝子発現異常、細胞内シグナル伝達異常、転写後RNA修飾異常、DNAメチル化異常などを解析した。結節性硬化症の皮膚病変の治療薬として、ラパマイシンの外用薬を作製し結節性硬化症患者の皮膚病変の治療を試みた。神経線維腫症１型における注意欠陥/多動性障害、学習障害の特徴を解析した。XPの重症度分類案確立のために皮膚症状と神経症状を詳細に分類した。NF1患者全例について後ろ向きに、初診時年齢、性別、既往症、合併症、NF1の症状およびその治療について調査した。NF1の定点モニタリング調査を行った。TSC全国調査２次調査の患者情報を基に公費負担の有無で患者を分類し､関連する要因を検討した｡平成20～22年度に引き続き、色素性乾皮症(XP)の一次調査によって明らかとなった患者を対象に二次調査を行なった。

結果と考察

本調査研究斑の基礎的病態解明研究により、NF1遺伝子ノックダウンによるカフェオレ斑の発症機序、上皮―間葉誘導による神経線維腫の発生機序、神経線維腫のエピジェネティック異常、結節硬化症の神経分化異常、結節性硬化症の髄膜腫のエピジェネティック異常、色素性乾皮症やコケイン症候群におけるヌクレオチド除去修復、転写の異常、色素性乾皮症の神経障害の病理などが明らかとなった。また臨床的研究として、びまん性神経線維腫を含めた頭部の易出血性病変切除の際の出血軽減法の開発、色素性乾皮症の新規分子診断法、結節性硬化症の顔面血管線維腫に対するラパマイシン軟膏外用療法、NF1の先天性脛骨偽関節症の偽関節部分の骨癒合・骨癒合治療評価などが行われ、患者のQOL向上に新たな道を開いた。特にこれまで有効な治療法のなかった結節性硬化症の顔面血管線維腫の薬物治療の開発に道を開いたことは特記される。

結論

本研究班では、平成２３年度～２５年度の３年間、神経皮膚症候群を対象疾患として調査研究を行った。神経皮膚症候群は、皮膚と神経系に腫瘍性病変を生じる遺伝性症候群であり、神経線維腫症１（NF1）、神経線維腫症２（NF2）、結節性硬化症（TS）および色素性乾皮症（XP）の４疾患を対象疾患としている。臨床研究として、これらの疾患の病態の解明、新規診断法、治療法の開発を行い、基礎研究として分子レベルでの病態解明、分子標的治療法の開発、大規模疫学調査を行い全国レベルでの４疾患の実態把握を行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324034C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: NF1遺伝子産物の細胞内シグナル解析と腫瘍形成機序の解明、メラノサイトの細胞内シグナル解析によるカフェオレ斑発症機序の解明、神経線維腫症1型に合併する類もやもや病の成因に関する研究、HOXA9/PBX結合阻害ペプチドによる髄膜腫の成長抑制効果、結節性硬化症遺伝子機能解明と新規治療法の開発、結節性硬化症における神経系分化異常の細胞学的解析、日本人色素性乾皮症D群の遺伝子変異とin silico解析と症状との関連性、色素性乾皮症迅速診断法の基礎開発を行った。
• 臨床的観点からの成果: 神経線維腫症１型の色素病変に対するレーザートーニング照射の検討、インターフェロンβに対する悪性末梢神経鞘腫瘍の感受性の検討、先天性脛骨偽関節症の骨癒合・骨癒合強度評価が可能な装置の開発、神経線維腫症１型における注意欠陥/多動性障害・学習障害の検討、神経線維腫症2型に伴う聴神経鞘腫に対するbevacizumabの腫瘍縮小効果、神経線維腫症2型症例における放射線治療成績の検討、結節性硬化症の白斑に対するラパマイシンゲル外用臨床試験等を行った。
• ガイドライン等の開発: 神経線維腫症１型の生活指導指針を加味した診療ガイドラインを策定し、神経線維腫症１型診療の非専門家による診療の標準化を図った。これまで専門家向けのみであったA群色素性乾皮症における神経障害の重症度分類を非専門家でも利用可能なように改定した。
• その他行政的観点からの成果: 神経線維腫症Ⅰ型患者の全国疫学収集データの概要解析、神経線維腫症I型症例の骨質調査を行った。山陰地方における神経線維腫症1型患者の現状解析、色素性乾皮症の診療ガイドラインの作成に向けた患者調査票の解析を行った。
• その他のインパクト: 結節性硬化症の顔面腫瘍に対するｍTOR阻害薬（ラパマイシン）外用療法が近々臨床応用予定である。XPの神経症状の重症度分類が策定され、これまでばらばらに診断されてきたXPの重症度が標準化され、重症度に応じた診療体制がとりやすくなるものと期待できる。NF1の難治性色素斑の新規治療法として、Q-switched Nd-YAGレーザーを用いたレーザートーニングを確立し、NF1の色素性病変治療に道を開いた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 30件
• 原著論文（英文等）: 71件
• その他論文(和文): 21件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 68件
• 学会発表(国際学会等): 22件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nakayama J, Sato C, Imafuku S; In vitro responses of neurofibroma fibroblasts, mast cells, and Schwann cells obtained from patients with neurofibromatosis 1 to 308-nm excimer light and/or vitamin D3.; J Dermatol , 40 (9) , 743-745 (2013)
• 原著論文2: Kawachi Y, Maruyama H, Ishitsuka Y et al.; NF1 gene silencing induces upregulation of vascular endothelial growth factor expression in both Schwann and non-Schwann cells.; Exp Dermatol , 22 (4) , 262-265 (2013)
• 原著論文3: Li X, Hamada T, Ohata C et al.; Potential mesenchymal stem cell therapy for skin diseases. ; Exp Dermatol , 22 (8) , 515-516 (2013)
• 原著論文4: Hanafusa T, Igawa K, Kotobuki Y et al.; Systemic lymphadenopathy with systemic sclerosis and Sjögren's syndrome: a case report.; J Dermatol , 40 (2) , 124-125 (2013)
• 原著論文5: Oiso N, Suzuki T, Wataya-Kaneda M et al.; Guidelines for the diagnosis and treatment of vitiligo in Japan.; J Dermatol , 40 (5) , 344-354 (2013)
• 原著論文6: Nakajima K, Terao M, Takaishi M et al.; Barrier abnormality due to ceramide deficiency leads to psoriasiform inflammation in a mouse model.; J Invest Dermatol , 133 (11) , 2555-2565 (2013)
• 原著論文7: Hirobe S, Azukizawa H, Matsuo K et al.; Development and clinical study of a self-dissolving microneedle patch for transcutaneous immunization device.; Pharm Res , 30 (10) , 2664-2674 (2013)
• 原著論文8: Takehara Y, Satoh T, Nishizawa A et al.; Anti-tumor effects of inactivated Sendai virus particles with an IL-2 gene on angiosarcoma.; Clin Immunol , 149 (1) , 1-10 (2013)
• 原著論文9: Takahashi A, Murota H, Matsui S et al.; Decreased Sudomotor Function is Involved in the Formation of Atopic Eczema in the Cubital Fossa.; Allergol Int , 62 (4) , 473-478 (2013)
• 原著論文10: Sugiyama D, Nishikawa H, Maeda Y et al.; Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-type FoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans.; Proc Natl Acad Sci U S A , 110 (44) , 17945-17950 (2013)
• 原著論文11: Tanemura A, Kiyohara E, Katayama I et al.; Recent advances and developments in the antitumor effect of the HVJ envelope vector on malignant melanoma: from the bench to clinical application.; Cancer Gene Ther , 20 (11) , 599-605 (2013)
• 原著論文12: Matsuo M, Ohno K, Ohtsuka F; Characterization of early onset neurofibromatosis type 2.; Brain Dev , 36 , 148-152 (2013)
• 原著論文13: Ito M., Kajino K., Abe M. et al.; NP-1250, an ABCG2 inhibitor, induces apoptotic cell death in breast carcinoma MCF7/mitoxantrone-resistant cells via a caspase-independent pathway.; Oncology Reports , 29 , 1492-1500 (2013)
• 原著論文14: Okura H., Kobayashi T., Koike M. et al.; Tuberin activates and controls the distribution of Rac1 via association with p62 and ubiquitin through the mTORC1 signaling pathway.; Int. J. Oncology , 43 , 447-456 (2013)
• 原著論文15: Mori T., Tajima K., Hirama M. et al.; The N-ERC index is a novel monitoring and prognostic marker for advanced malignant pleural mesothelioma.; Journal of thoracic disease , 5 (2) , 145-148 (2013)
• 原著論文16: Imoto K, Nadem C, Moriwaki S et al.; Ancient origin of a Japanese xeroderma pigmentosum founder mutation.; J Derm Sci , 69 (2) , 175-176 (2013)
• 原著論文17: Moriwaki S; Hereditary disorders with deficient repair of UV-induced DNA damage.; Jpn Clin Med , 4 , 29-35 (2013)
• 原著論文18: Tomita M, Koike H, Kawagashira Y et al.; Clinicopathological features of neuropathy associated with lymphoma.; Brain , 136 , 63-78 (2013)
• 原著論文19: Silsirivanit A, Araki N, Wongkham C et al.; CA-S27: A novel Lewis A associated carbohydrate epitope is diagnostic and prognostic for cholangiocarcinoma.; Cancer Sci (2013)
• 原著論文20: Yamamoto T, Nakayama K, Hirano H et al.; Integrated View of the Human Chromosome X-centric Proteome Project.; J Proteome Res , 12 , 58-61 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-07-04

収支報告書

• 文献番号: 201324034Z