難治性膵疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324030A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性膵疾患に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-027
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 下瀬川 徹(東北大学 病院 )

研究分担者(所属機関)

• 佐田　尚宏(自治医科大学　消化器・一般外科)
• 伊藤　鉄英(九州大学大学院医学研究院　病態制御内科学)
• 峯　徹哉(東海大学医学部　消化器内科)
• 岡崎　和一(関西医科大学医学部　内科学第三講座・消化器内科学)
• 片岡　慶正(大津市民病院/京都府立医科大学消化器内科（兼務）)
• 田中　雅夫(九州大学大学院医学研究院　臨床・腫瘍外科)
• 成瀬　達(みよし市民病院)
• 石黒　洋(名古屋大学総合保健体育科学センター／医学系研究科健康栄養医学（兼任）)
• 竹山　宜典(近畿大学医学部 外科学肝胆膵部門)
• 能登原　憲司(倉敷中央病院　病理検査科)
• 真弓　俊彦(産業医科大学医学部　救急医学講座)
• 乾　和郎(藤田保健衛生大学 坂文種報德會病院 消化器内科学)
• 大西　洋英(秋田大学大学院医学系研究科　消化器内科学・神経内科学講座)
• 川　茂幸(信州大学総合健康安全センター)
• 廣岡　芳樹(名古屋大学医学部附属病院　光学医療診療部)
• 阪上　順一(京都府立医科大学 大学院医学研究科 消化器内科学)
• 丹藤　雄介(弘前大学大学院保健学研究科　医療生命科学領域)
• 大原　弘隆(名古屋市立大学大学院医学研究科　生体防御・総合医学専攻地域医療教育学分野)
• 木村　理(山形大学医学部　外科学第一講座（消化器・乳腺甲状腺・一般外科）)
• 白鳥　敬子(東京女子医科大学　消化器内科学)
• 神澤　輝実(東京都立駒込病院　消化器内科)
• 伊佐地　秀司(三重大学大学院医学系研究科　臨床医学系講座 肝胆膵・移植外科学)
• 杉山　政則(杏林大学医学部　外科)
• 木原　康之(特定医療法人北九州病院北九州総合病院　内科)
• 糸井　隆夫(東京医科大学病院　消化器内科)
• 平野　賢二(東京大学　消化器内科)
• 武田　和憲(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター　外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 48,462,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

平成25年度は、2011年一年間における急性膵炎（重症急性膵炎）、慢性膵炎、自己免疫性膵炎の全国調査一次調査の回収データを解析し、この結果に基づいて、1)本邦における年間受療患者数と新規発症率を確定する、二次調査結果から、2)本邦における臨床的特徴と診療の実態を明らかにする、3) 2008年の急性膵炎重症度判定基準の妥当性を検証し、4)本研究班が設定した重症急性膵炎治療開始のgolden timeの妥当性を検証する、5)慢性膵炎臨床診断基準2009、自己免疫性膵炎臨床診断基準2011および国際コンセンサス診断基準(ICDC)の妥当性を検証する、6)早期慢性膵炎の実態を明らかにする。これらの研究により、急性膵炎の重症化阻止と救命率の格段の改善のための効率的かつ包括的診療体系を確立し、慢性膵炎や自己免疫性膵炎の予後とQOLの改善を目指した診療体系を提言する。膵嚢胞線維症については、平成24年度に組織化した膵嚢胞線維症CF患者の主治医登録制度を確立し、本邦における治療の実態や病因、病態を明らかにするとともに、患者の生命予後とQOLの改善法を提言する。

研究方法

平成25年度は、前年度に施行した全国調査一次調査で症例ありと回答のあった施設に二次調査票を送付、回収し、データを解析した。得られた結果を前回の全国調査結果（2007年）と比較し、2008年改訂の急性膵炎重症度判定基準の有効性、急性膵炎診療ガイドライン2010の妥当性、2009年の慢性膵炎臨床診断基準2009の妥当性、自己免疫性膵炎臨床診断基準2011および国際コンセンサス診断基準（ICDC,2010）の妥当性について検討を加えた。

結果と考察

◯二次調査で回収された急性膵炎症例は2,694例（男性1,751例、女性943例）であり男女比は1.9:1、平均年齢は60.9歳、重症例は19.7%であった。成因はアルコール性が33.5%、胆石性26.9%、特発性16.7%で、30-50歳代ではアルコール性が多く、胆石性は加齢に伴い増加した。旧重症度判定基準による重症群の致命率は7.5%であったが、2008年判定基準における重症例の致命率は14.3%であり、新重症度判定基準はより重症例を的確に拾い上げることが明らかとなった。急性膵炎診療の医療連携に関しては、重症と診断された症例が24時間以内に高次医療施設へ搬送されている反面、非重症例も多数、高次施設に搬送されている実態や、重症例の致命率は病床数と関連し、399床以下の施設での致命率が約20%と高く、800床以上の施設での死亡率は約9.5%であることも明らかとなった。急性膵炎•重症急性膵炎治療における抗菌薬の最適使用に関する指針を作成、急性膵炎初期診療コンセンサスのポケット版を作成した。早期診断としての尿中トリプシノーゲン2ステイック法の有用性や、壊死性膵炎の早期予測法としてのperfusion CTの有用性に関する多施設共同研究、急性膵炎重症化の新規予測マーカーの開発に関する多施設共同研究を展開した。◯ 二次調査で回収された慢性膵炎症例は2,034例、確診、準確診、早期を合わせた慢性膵炎症例は1,734例（男性1,385例、女性302例）、男女比は4.6：１、年齢の中央値は63歳であった。成因はアルコール性が67.5%、特発性が20.0%であり、男性ではアルコール性が75.7%を占め、女性では特発性が51.0%であった。早期慢性膵炎および慢性膵炎疑診例の前向き予後調査の登録症例は113例であり、データ解析が開始された。膵石症の内視鏡治療ガイドラインを改訂し、公表した。慢性膵炎遺伝子解析の全国展開を進め、次世代シークエンサーによる網羅的遺伝子解析にも着手した。若年性慢性膵炎症例の国際比較について、インド、台湾、デンマークと共同研究を展開した。◯ 回収された自己免疫性膵炎症例は936例(男性703例、女性217例)であり、男女比は3.2:1、平均年齢は66.3歳であった。限局性腫大例は全体の17.7%に留まり、血清1gG4上昇は83.4%に認められた。ステロイドは82.3%の症例に投与され、96.3%で寛解が得られたが、再燃が22.2%に認められた。自己免疫性膵炎診療ガイドラインを改訂した。○ 膵嚢胞線維症患者の主治医登録制度を確立し、本登録制度を用いて本邦における膵嚢胞線維症患者の診療実態を明らかにした。

結論

平成25年度は、急性膵炎・重症急性膵炎、慢性膵炎、自己免疫性膵炎の全国疫学調査(2011年症例)二次調査結果を解析し、本邦におけるこれら難治性膵疾患の特徴と診療実態を明らかにした。また、本研究班が平成20-22年度に提案してきた各種診断基準、各種診療ガイドラインの有効性、妥当性を評価した。他の研究課題を含めて、当初設定した成果が得られたと考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324030B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性膵疾患に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-027
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 下瀬川 徹(東北大学 病院 )

研究分担者(所属機関)

• 田中　雅夫(九州大学大学院医学研究院　臨床・腫瘍外科)
• 武田　和憲(独立行政法人国立病院機構仙台医療 センター　外科)
• 片岡　慶正(大津市民病院/京都府立医科大学消化器内科（兼務）)
• 竹山　宜典(近畿大学医学部　外科学肝胆膵部門)
• 伊藤　鉄英(九州大学大学院医学研究院　病態制御内科)
• 木原　康之(北九州総合病院)
• 成瀬　達(みよし市民病院)
• 石黒　洋(名古屋大学総合保健体育科学センター／医学系研究科健康栄養医学（兼任）)
• 阪上　順一(京都府立医科大学大学院医学研究科　消化器内科学)
• 丹藤　雄介(弘前大学大学院保健学研究科　医療生命科学領域)
• 廣岡　芳樹(名古屋大学医学部附属病院　光学医療診療部)
• 岡崎　和一(関西医科大学医学部内科学第三講座　消化器内科学)
• 神澤　輝実(東京都立駒込病院　消化器内科)
• 川　茂幸(信州大学総合健康安全センター)
• 乾　和郎(藤田保健衛生大学坂文種報德會病院　消化器内科学)
• 糸井　隆夫(東京医科大学病院　消化器内科)
• 峯　徹哉(東海大学医学部　消化器内科)
• 能登原　憲司(倉敷中央病院　病理検査科)
• 平野　賢二(東京大学　消化器内科)
• 白鳥　敬子(東京女子医科大学　消化器内科学)
• 真弓　俊彦(産業医科大学医学部　救急医学講座)
• 伊佐地　秀司(三重大学大学院医学系研究科臨床医学系講座 肝胆膵・移植外科学)
• 大原　弘隆(名古屋市立大学大学院医学研究科生体防御・総合医学専攻地域医療教育学分野)
• 佐田　尚宏(自治医科大学　消化器・一般外科)
• 大西　洋英(秋田大学大学院医学系研究科　消化器内科学・神経内科学講座)
• 木村　理(山形大学医学部外科学第一講座（消化器・乳腺甲状腺・一般外科）)
• 杉山　政則(杏林大学医学部外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

2011年一年間の急性膵炎（重症急性膵炎）、慢性膵炎、自己免疫性膵炎の全国調査を行い、これら膵疾患の本邦における動向を明らかにすること、及び、平成20-22年度に本研究班が提案した各種診断基準、各種診療ガイドラインの妥当性を評価することを目的とした。急性膵炎の診療では、重症急性膵炎治療開始のゴールデンタイムを設定し、致命率改善のために有効な診療体系を提言する。慢性膵炎では、慢性膵炎臨床診断基準2009の妥当性を評価し、患者予後の改善を目指した診断・治療法を提言する。自己免疫性膵炎では、国際コンセンサス診断基準(ICDC)および自己免疫性膵炎臨床診断基準2011の妥当性を評価し、診療ガイドラインの改訂を行う。膵嚢胞線維症患者の主治医登録制度を発足する。

研究方法

層化無作為抽出法により選定された診療科に対して、急性膵炎(重症急性膵炎)、慢性膵炎、自己免疫性膵炎に関する一次調査票を送付し、受療患者数を全国疫学調査マニュアルにより推定した。一次調査で患者有りと回答が得られた施設に二次調査票を送付した。二次調査票を解析し、本邦におけるこれら難治性膵疾患の特徴と診療実態を明らかにした。

結果と考察

◯ 2011年1年間の急性膵炎受療患者数は63,080人と推定され、増加傾向が認められた。二次調査で回収された急性膵炎症例は男性1,751例、女性943例であり男女比は1.9:1、平均年齢は60.9歳、重症例は19.7%であった。成因はアルコール性が33.5%、胆石性26.9%、特発性16.7%で、30-50歳代ではアルコール性が多く、胆石性は加齢に伴い増加した。旧重症度判定基準による重症群の致命率は7.5%であったが、2008年判定基準における重症例の致命率は14.3%であり、新重症度判定基準は重症例をより的確に拾い上げることが明らかとなった。各年度の重症急性膵炎医療費受給者証交付申請状況を調査し、本制度の利用状況および課題を明らかにした。重症急性膵炎の診療実態に関する解析を行い、診療報酬上の問題点を指摘した。重症膵炎患者の治療開始および専門医療施設への搬送のゴールデンタイムを発症後48時間以内と設定し、患者を送る側と受け入る側のアンケート調査を通じて診療連携の実態および問題点を明らかにした。急性膵炎、重症急性膵炎治療における抗菌薬の最適使用に関する指針を作成、急性膵炎初期診療コンセンサスのポケット版を作成した。壊死性膵炎の早期予測法として、perfusion CTの有用性に関する多施設共同研究を展開した。ERCP後膵炎の全国調査を行い、診断基準の妥当性についても検討を加えた。◯ 2011年一年間の慢性膵炎受療患者数は66,980人、新規発症患者数は17,830人と推定された。二次調査で回収された慢性膵炎症例は2,034例、確診、準確診、早期を合わせた慢性膵炎症例は男性1,385例、女性302例、男女比は4.6：１、年齢の中央値は63歳であった。成因はアルコール性が67.5%、特発性が20.0%であった。慢性膵炎臨床診断基準2009の妥当性を検討し、早期慢性膵炎および慢性膵炎疑診例の前向き予後調査を進めた。慢性膵炎遺伝子解析の全国展開を進め、次世代シークエンサーによる網羅的遺伝子解析にも着手した。慢性膵炎の合併症に関する各種ガイドラインの改訂を進めた。慢性膵炎の膵癌合併頻度を明らかにし、膵癌発症阻止因子を明らかにした。膵石症の内視鏡治療ガイドラインを改訂、公表した。若年性慢性膵炎症例の国際比較について、インド、台湾、デンマークと共同研究を展開した。◯ 2011年一年間の自己免疫性膵炎受療患者数は5,745人、新規患者数は1,801人と推定され、患者数は2007年調査に比べて、約2倍に増加した。二次調査で回収された自己免疫性膵炎症例は男性703例、女性217例であり、男女比は3.2:1、平均年齢は66.3歳であった。限局性腫大例は全体の17.7%に留まり、血清1gG4上昇は83.4%に認められた。ステロイドは82.3%の症例に投与され、96.3%で寛解が得られたが、再燃が22.2%に認められた。自己免疫性膵炎診療ガイドラインを改訂した。ステロイド少量維持療法の再発抑制効果に関する多施設ランダム化比較試験を遂行した。○ 膵嚢胞線維症患者の主治医登録制度を設立し、新規および未承認薬による治療実態を明らかにした。

結論

2011年の一年間における本邦の急性膵炎・重症急性膵炎、慢性膵炎、自己免疫性膵炎の全国疫学調査結果を実施、解析し、本邦におけるこれら難治性膵疾患の特徴と診療実態を明らかにした。また、本研究班が平成20-22年度に提案してきた各種診断基準、各種診療ガイドラインの有効性、妥当性を評価した。他の研究課題を含めて当初予定した研究が順調に展開され、成果が得られたと考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324030C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 急性膵炎(重症急性膵炎)、慢性膵炎、自己免疫性膵炎について、2011年一年間の全国調査一次調査を診療科の層化無作為抽出法を用いて実施し、年間受療患者数、新規発症患者数を推定した。一次調査に基づき二次調査を実施し、膵疾患の臨床的特徴、診療実態と治療効果、予後を明らかにした。国民全体を対象とした信頼性の高い疫学調査であり、専門的・学術的観点からも極めて意義が高く、わが国が世界に誇るべき研究実績である。全国調査の結果は、Pancreas、Pancreatology等の国際誌に発表した。
• 臨床的観点からの成果: 平成23-25年度に急性膵炎(重症急性膵炎)、慢性膵炎、自己免疫性膵炎の全国疫学調査を実施して、これら膵疾患の現状と診療実態を明らかにし、平成20-22年度に本研究班が中心となり作成、改訂した各種診断基準、診療ガイドラインの有用性を確認した。急性膵炎初期診療コンセンサスポケット版の作成(2013年)、膵石症の内視鏡治療ガイドラインの改訂(2014年)、自己免疫性膵炎診療ガイドラインの改訂(2014年)を実施した。膵嚢胞線維症患者の主治医登録制度を確立し患者への診療提供体制を整えた。
• ガイドライン等の開発: 自己免疫性膵炎診断基準2011改訂（膵臓27;17-25,2012）、自己免疫性膵炎診療ガイドライン改訂（膵臓28;715-84,2013,J.Gastroenterology 49;567-88,2014）、急性膵炎における初期診療のコンセンサス改訂第3版（膵臓26; 651-83, 2011）、急性膵炎における初期診療のコンセンサス改訂第3版ポケット版（大道学館,2013）、膵石症の内視鏡治療ガイドライン2014改訂（膵臓 29; 3-28, 2014）等
• その他行政的観点からの成果: 本研究班が中心となって厚労省に働きかけ、平成26年度の診療報酬改訂で「膵石症のESWL治療」が保険適応となった。また、厚労省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」に働きかけ、膵嚢胞性線維症患者の治療薬である高力価パンクレアチン製剤(平成23年)、遺伝子組み換え型ヒトデオキシリボヌクレアーゼであるドルナーゼアルファ、トブラマイシン吸入薬用製剤(平成24年)の製造販売が承認された。各年度の重症急性膵炎医療費受給者証交付申請状況を調査し、都道府県に結果を知らせた。
• その他のインパクト: H23.5.25ためしてガッテン(NHK放送)膵臓病について発表。H24.12.24(京都新聞)慢性膵炎、家族性膵炎、喫煙などが膵癌の危険因子であり、生活習慣と発がんの最新の動向について発表した。H25.2.15(日本経済新聞)急性膵炎のタイトルで特集掲載された。H25.8.19(日本経済新聞等)若年で発症する膵炎の新規原因遺伝子として、膵消化酵素の一種である「carboxypeptidase A1(カルボキシペプチダーゼA1)(CPA1)」の遺伝子変異を同定したと発表した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 184件
• 原著論文（英文等）: 231件
• その他論文(和文): 999件
• その他論文(英文等): 46件
• 学会発表(国内学会): 406件
• 学会発表(国際学会等): 113件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 3件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Masamune A, Ariga H, Kume K, et al.; Genetic background is different between sentinel and recurrent acute pancreatitis.; J Gastroenterol Hepatol , 26 , 974-978 (2011); doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06691.x.
• 原著論文2: 下瀬川徹，伊藤鉄英，明石隆吉，他; 急性膵炎における初期診療のコンセンサス 改訂第3版; 膵臓 , 26 (6) , 651-683 (2011)
• 原著論文3: 下瀬川徹，岡崎和一，神澤輝実，他; 自己免疫性膵炎の国際コンセンサス診断基準; 膵臓 , 26 (6) , 684-698 (2011)
• 原著論文4: Kawaguchi Y，Ogawa M， Omata F，et al.; Randomized controlled trial of pancreatic stenting to prevent pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography.; World J Gastroenterol , 18 (14) , 1635-1641 (2012); doi: 10.3748/wjg.v18.i14.1635.
• 原著論文5: Kume K，Masamune A，Ariga H，et al.; Do genetic variants in the SPINK1 gene affect the level of serum PSTI?; J Gastroenterol , 47 (11) , 1267-1274 (2012); doi: 10.1007/s00535-012-0590-3.
• 原著論文6: Hirota M，Shimosegawa T，Masamune A，et al.; The sixth nationwide epidemiological survey of chronic pancreatitis in Japan.; Pancreatology , 12 (2) , 79-84 (2012); doi: 10.1016/j.pan.2012.02.005.
• 原著論文7: 岡崎和一, 川 茂幸, 神澤輝実, 他; IgG4関連疾患包括診断基準2011; 日本内科学会雑誌 , 101 (3) , 795-804 (2012)
• 原著論文8: 海野 純, 廣田衛久, 正宗 淳, 他; 栄養改善からみた慢性膵炎に対する内視鏡的治療の意義; 膵臓 , 27 (4) , 593-600 (2012)
• 原著論文9: Shimosegawa T．; The amendment of the Clinical Diagnostic Criteria in Japan (JPS2011) in response to the proposal of the International Consensus of Diagnostic Criteria (ICDC) for autoimmune pancreatitis.; Pancreas , 41 (8) , 1341-1342 (2012); doi: 10.1097/MPA.0b013e3182706ed5.
• 原著論文10: 下瀬川 徹; 早期慢性膵炎の診断基準; 最新医学 , 68 (5) , 1023-1029 (2013)
• 原著論文11: 神澤 輝実，下瀬川 徹; 医学と医療の最前線 自己免疫性膵炎の診療をめぐる最近の話題; 日本内科学会雑誌 , 102 (2) , 448-454 (2013)
• 原著論文12: Inui K, Yoshino J, Miyoshi H, et al.; New developments in diagnosis and non-surgical treatment of chronic pancreatitis.; J Gastroenterol Hepatol , 28 (Suppl 4) , 108-112 (2013); doi: 10.1111/jgh.12250.
• 原著論文13: Ohara H, Nakazawa T, Kawa S, et al.; Establishment of a Serum IgG4 Cut-off Value for the Differential Diagnosis of IgG4-related Sclerosing Cholangitis- A Japanese Cohort.; J Gastroenterol Hepatol , 28 (7) , 1247-1251 (2013); doi: 10.1111/jgh.12248.
• 原著論文14: Sumimoto K, Uchida K, Mitsuyama T, et al.; A proposal of a diagnostic algorithm with validation of International Consensus Diagnostic Criteria for autoimmune pancreatitis in a Japanese cohort.; Pancreatology , 13 (3) , 230-237 (2013); doi: 10.1016/j.pan.2013.02.010.
• 原著論文15: Witt H, Beer S, Rosendahl J, et al.; Variants in CPA1 are strongly associated with early onset chronic pancreatitis.; Nat Genet , 45 (10) , 1216-1220 (2013); doi: 10.1038/ng.2730.
• 原著論文16: Masamune A, Nakano E, Kume K, et al.; PRSS1 c.623G>C (p.G208A) variant is associated with pancreatitis in Japan.; Gut , 62 (2) , 366-366 (2013); doi: 10.1136/gutjnl-2013-304925.
• 原著論文17: Okazaki K, Uchida K, Ikeura T, et al.; Current concept and diagnosis of IgG4-related disease in the hepato-bilio-pancreatic system.; Journal of gastroenterology , 48 (3) , 303-314 (2013); doi: 10.1007/s00535-012-0744-3.
• 原著論文18: Mukai S, Itoi T, Sofuni A, et al.; Novel single transluminal gateway transcystic multiple drainages after EUS-guided drainage for complicated multilocular walled-off necrosis (with videos).; Gastrointest Endosc , 79 (3) , 531-535 (2014); doi: 10.1016/j.gie.2013.10.004.
• 原著論文19: Nakamura T, Ito T, Uchida M, et al.; PSCs and GLP-1R: occurrence in normal pancreas, acute/chronic pancreatitis and effect of their activation by a GLP-1R agonist.; Lab Invest , 94 (1) , 63-78 (2014); doi: 10.1038/labinvest.2013.133.
• 原著論文20: Kataoka K,Sakagami J,Hirota M, et al.; Effects of oral ingestion of the elemental diet in patients with painful chronic pancreatitis in the real life setting in Japan.; Pancreas , 43 (3) , 451-457 (2014); doi: 10.1097/MPA.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201324030Z