文献情報
文献番号
201324029A
報告書区分
総括
研究課題名
門脈血行異常症に関する調査研究
課題番号
H23-難治-一般-026
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
森安 史典(東京医科大学 内科学第四講座)
研究分担者(所属機関)
- 橋爪 誠(九州大学大学院医学研究院 先端医療医学講座)
- 川崎 誠治(順天堂大学医学部 肝胆膵外科)
- 北野 正剛(大分大学 消化器外科)
- 前原 喜彦(九州大学大学院医学研究院 消化器・総合外科)
- 塩見 進(大阪市立大学大学院医学研究科 核医学)
- 小嶋 哲人(名古屋大学大学院医学系研究科医療技術学専攻 病態解析学講座)
- 國吉 幸男(琉球大学大学院 胸部心臓血管外科学講座)
- 廣田 良夫(大阪市立大学大学院医学研究科 公衆衛生学)
- 中沼 安二(金沢大学大学院医学系研究科・医薬保健学域医学類 形態機能病理学)
- 鹿毛 政義(久留米大学医学部 病理学教室)
- 松谷 正一(千葉県立保健医療大学健康科学部 看護学科)
- 江口 晋(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 移植・消化器外科)
- 吉田 寛(日本医科大学多摩永山病院 外科)
- 福井 博(奈良県立医科大学医学部 第三内科 )
- 小原 勝敏(福島県立医科大学附属病院 内視鏡診療部)
- 坂井田 功(山口大学大学院医学系研究科 消化器病態内科学)
- 國分 茂博(順天堂大学医学部附属練馬病院 消化器内科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
8,616,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究班の研究目的は、原因不明で門脈血行動態の異常を来す、特発性門脈圧亢進症（IPH）、肝外門脈閉塞症（EHO）、バッド・キアリ症候群（BCS）などを対象疾患として、これらの疾患の病因および病態の追求とともに、患者発生状況、治療法、予後などの実態を正確に把握し、予後の向上のために診断、治療上の問題点を明らかにするところにある。
研究方法
IPH、EHO、BCSの病因病態の解明のため、研究課題を以下の項目別に分担して検討を行った。
１）病理学的・分子生物学的検討
２）臨床的検討
３）疫学的検討
１）病理学的・分子生物学的検討
２）臨床的検討
３）疫学的検討
結果と考察
【病理学的・分子生物学的検討】
IPH患者および健常者の血液検体に対し、DNAチップを用いた網羅的遺伝子解析を行い、IPHでは全身的核酸代謝異常が最初にあり、これが免疫系細胞の分化異常や機能異常を誘導することが示唆された。
バッド・キアリ症候群（BCS）や肝外門脈血栓症（EHO）において、凝固に関わるタンパク質の遺伝子異常を報告した。欧米人と日本人ではBCSの発生機転が大きく異なることが明らかとなった。
小葉中心部の肝細胞に発現するglutamine synthetase（GS）を中心静脈、肝静脈枝のマーカーとして用い、IPHの異常血行路の動態を病理組織学的に検討した。IPHの異常血行路には，その周囲の肝細胞がglutamine synthetase（GS）に陽性を示すもの（Type 1）とGSが陰性のもの（Type 2）とが存在することを明らかにした。
脾摘前後の血液検査所見を検討した。肝硬変では、 肝臓の壊死炎症反応が肝組織への血小板集積に寄与し、 脾摘による末梢血血小板数の改善が減弱することを示した。
【臨床的検討】
定量的に組織弾性を測定する超音波画像診断装置を導入し、門脈圧亢進症の肝脾の弾性を検討した。また、急性肝炎、肝腫瘍、ラジオ波焼灼療法（RFA）後の組織の弾性の定量的測定を行い、本法の臨床的有用性について検討した。
造影超音波を使った肝Hemodynamicの解析し、肝静脈内への造影剤到達時間と染影輝度を測定することで、バルーン閉塞下経静脈的塞栓術による胃静脈瘤治療が肝内血行動態にもたらす効果を前向きに検討しその結果を報告した。
検体保存センターの登録の現状について報告した。平成18年に九州大学にてヒトゲノムに関する倫理委員会の承認の後、平成25年12月現在までにヒトゲノム倫理審査委員会の承認を得ている施設は11施設と増加した。登録状況は平成25年末において、73症例（内IPH:10例、EHO:2例、BCS:27例）であった。BCSにおける発癌に関する研究、BCSの発症にかかわる凝固因子遺伝子の解析、IPHにおける網羅的な遺伝子解析等にも検体保存センターは活用され、病態解析が進んだ。
左葉グラフトを用いた成人生体肝移植後の腹水管理について検討した。左葉グラフトによる生体肝移植は、適切な管理をすれば予後良好であることを示した。
門脈圧亢進症に伴った門脈血栓を検討した結果、その自然経過は多彩であり、約半数で縮小・消失がみられたが約3割では血栓が増大した。
門脈圧亢進症における部分的脾塞栓術（PSE）の有用性について報告した。PSEは門脈圧低下目的にも選択される治療の一つに成り得ることを示した。
バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, B-RTO)が肝硬変患者の血行動態・耐糖能に及ぼす影響を検討した。B-RTOはれた。
【疫学的検討】
門脈血行異常症患者の臨床疫学特性をモニタリングするためのシステム（定点モニタリングシステム）を構築した。定点モニタリングシステムを継続的に実施することで、門脈血行異常症の貴重なデータベースになることが期待できた。
登録症例の代表性について、2005年に実施した全国疫学調査との比較を行ったところ、一般的な検査所見については、定点モニタリング症例と全国疫学調査症例で同様の結果を示していた。
IPH患者および健常者の血液検体に対し、DNAチップを用いた網羅的遺伝子解析を行い、IPHでは全身的核酸代謝異常が最初にあり、これが免疫系細胞の分化異常や機能異常を誘導することが示唆された。
バッド・キアリ症候群（BCS）や肝外門脈血栓症（EHO）において、凝固に関わるタンパク質の遺伝子異常を報告した。欧米人と日本人ではBCSの発生機転が大きく異なることが明らかとなった。
小葉中心部の肝細胞に発現するglutamine synthetase（GS）を中心静脈、肝静脈枝のマーカーとして用い、IPHの異常血行路の動態を病理組織学的に検討した。IPHの異常血行路には，その周囲の肝細胞がglutamine synthetase（GS）に陽性を示すもの（Type 1）とGSが陰性のもの（Type 2）とが存在することを明らかにした。
脾摘前後の血液検査所見を検討した。肝硬変では、 肝臓の壊死炎症反応が肝組織への血小板集積に寄与し、 脾摘による末梢血血小板数の改善が減弱することを示した。
【臨床的検討】
定量的に組織弾性を測定する超音波画像診断装置を導入し、門脈圧亢進症の肝脾の弾性を検討した。また、急性肝炎、肝腫瘍、ラジオ波焼灼療法（RFA）後の組織の弾性の定量的測定を行い、本法の臨床的有用性について検討した。
造影超音波を使った肝Hemodynamicの解析し、肝静脈内への造影剤到達時間と染影輝度を測定することで、バルーン閉塞下経静脈的塞栓術による胃静脈瘤治療が肝内血行動態にもたらす効果を前向きに検討しその結果を報告した。
検体保存センターの登録の現状について報告した。平成18年に九州大学にてヒトゲノムに関する倫理委員会の承認の後、平成25年12月現在までにヒトゲノム倫理審査委員会の承認を得ている施設は11施設と増加した。登録状況は平成25年末において、73症例（内IPH:10例、EHO:2例、BCS:27例）であった。BCSにおける発癌に関する研究、BCSの発症にかかわる凝固因子遺伝子の解析、IPHにおける網羅的な遺伝子解析等にも検体保存センターは活用され、病態解析が進んだ。
左葉グラフトを用いた成人生体肝移植後の腹水管理について検討した。左葉グラフトによる生体肝移植は、適切な管理をすれば予後良好であることを示した。
門脈圧亢進症に伴った門脈血栓を検討した結果、その自然経過は多彩であり、約半数で縮小・消失がみられたが約3割では血栓が増大した。
門脈圧亢進症における部分的脾塞栓術（PSE）の有用性について報告した。PSEは門脈圧低下目的にも選択される治療の一つに成り得ることを示した。
バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, B-RTO)が肝硬変患者の血行動態・耐糖能に及ぼす影響を検討した。B-RTOはれた。
【疫学的検討】
門脈血行異常症患者の臨床疫学特性をモニタリングするためのシステム（定点モニタリングシステム）を構築した。定点モニタリングシステムを継続的に実施することで、門脈血行異常症の貴重なデータベースになることが期待できた。
登録症例の代表性について、2005年に実施した全国疫学調査との比較を行ったところ、一般的な検査所見については、定点モニタリング症例と全国疫学調査症例で同様の結果を示していた。
結論
基礎的分野では最新の分子生物学的手法や病理学的検討を行うことで、門脈血行異常症の病因病態をより深く解明することができた。また、臨床分野では、検体保存センターの活用、門脈血行異常症に関する定点モニタリングシステムの構築、全国疫学調査データの活用、門脈血管や異常血行路の血行動態の解析、門脈圧亢進症における脾摘術・シャント術や肝移植などの手術成績の検討から、これら3疾患の診断精度の向上が期待され、治療法の選択や術式の改善により予後の向上が期待できる。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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