プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324016A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-013
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 八谷　如美(東京医科大学　医学部)
• 作道　章一(琉球大学医学部　保健学科)
• 坂口　末廣(徳島大学　疾患酵素学研究センター)
• 横山　隆(独立行政法人 農業・食品産業技術総合研究機構 動物衛生研究所)
• 毛利　資郎(東北大学　大学院医学系研究科)
• 竹内　敦子(東北大学　大学院医学系研究科)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科)
• 鈴木元治郎(独立行政法人理化学研究所)
• 桑田　一夫(岐阜大学　大学院連合創薬医療情報研究科)
• 堀内　浩幸(広島大学　大学院生物圏科学研究科)
• 西田　教行(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科)
• 堀内　基広(北海道大学　大学院獣医学研究科　)
• 佐々木真理(岩手医科大学　医歯薬総合研究所)
• 齊藤　延人(東京大学　医学部附属病院)
• 岩崎　靖(愛知医科大学　加齢医科学研究所)
• 高尾　昌樹(東京都健康長寿医療センター　研究所)
• 坪井　義夫(福岡大学　医学部　)
• 桶本　優子（中村　優子）(国立感染症研究所　細胞化学部)
• 濱口　毅(金沢大学　附属病院　)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部　)
• 長谷川俊史(山口大学　大学院医学系研究科　)
• 楠原　浩一(産業医科大学　医学部　)
• 堀田　博(神戸大学　大学院医学研究科　)
• 柳　雄介(九州大学　大学院医学研究院　)
• 野村　恵子(熊本大学　医学部附属病院　)
• 岡　　明(東京大学　大学院医学系研究科　)
• 吉永　治美(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科　)
• 鈴木　保宏(大阪府立母子保健総合医療センター　小児神経科)
• 砂川　富正　(国立感染症研究所　感染症疫学センター)
• 澤　洋文　(北海道大学　人獣共通感染症リサーチセンター　)
• 西條　政幸　(国立感染症研究所　ウイルス第一部)
• 三浦　義治(東京都立駒込病院　脳神経内科)
• 原　由紀子(杏林大学　医学部　)
• 長嶋　和郎(北海道大学　大学院医学研究科　)
• 雪竹　基弘(佐賀大学　医学部　)
• 奴久妻聡一(神戸市環境保健研究所　感染症部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 69,539,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

致死的な神経感染症であるプリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の３疾患について、感染及び発症機構、疫学及び臨床病態を解明し、早期診断法、治療法、感染及び発症予防法を確立することを目的とした。

研究方法

臨床医、基礎研究者、獣医学者等を結集した融合的研究組織を構築、疾患ごとに分科会を設置し、疫学･臨床病態、分子病態解明、診断法開発、治療・予防法開発研究を推進した。関連研究班と連携し、国際共同研究を行った。さらに、診療ガイドライン整備に取り組んだ。

結果と考察

(1) プリオン病：疫学・臨床病態では、本症2162例のデータを解析し、硬膜移植後Creutzfeldt-Jakob病(CJD)例におけるプリオンの脳内進展様式等を報告した。診断法開発では、脳脊髄液中の感染型プリオン蛋白(PrPSc)を検出する画期的診断法として開発したRT-QuICの国際共同研究による有用性検証、MRI経時変化の自動検出プログラム開発等を報告した。基礎研究では、酵母プリオンタンパク質の凝集体と結合するMlpタンパク質の発見、プリオン病の神経細胞死におけるポストゴルジ小胞輸送障害の役割、種々のプリオン感染モデルとして有用なBvPrP遺伝子導入マウスの確立等を報告した。治療法開発では、プリオン病患者に対するペントサンポリ硫酸(PPS)脳室内投与による臨床試験の結果を評価し、新たな臨床試験のためのプリオン病コンソーシアム(JACOP)においてプリオン病自然歴登録を開始、糖誘導体等の抗プリオン化合物の作用機序研究等で成果を得た。
(2) SSPE：2012年全国調査で同定された88名の患者の臨床的特徴の解析、トルコ共和国との共同研究による検体収集を含む臨床病態の解析を行った。SSPEウイルスに認められる膜融合を促進させるF蛋白質変異等の意義を解明した。皮下埋め込み型持続輸注ポンプによるリバビリン脳室内持続投与療法の臨床試験を継続し、リバビリン代謝産物T-CONH2の抗ウイルス効果を明らかにした。
(3) PML：JCウイルス(JCV)ゲノム検査を介した全国サーベイランスで7年間に99名の患者を確認し、最近のPML発症の背景や臨床的特徴を明らかにした。JCVのagnoproteinに結合する宿主タンパク質AP3D、JCV感染が成立するoligodendroglioma細胞株、TNF-αのJCV増殖促進作用、これらの治療薬開発上の有用性を示した。
(4) 診療ガイドラインの整備等：3対象疾患それぞれの分科会において診療ガイドライン作成等を推進し、『プリオン病診療ガイドライン2014』を平成26年3月に冊子体として、及び研究班ホームページ(http://prion.umin.jp/)上に公表した。

結論

プリオン病、SSPE、PMLについて、感染・発症機構及び疫学・臨床病態の解明研究、早期診断法及び治療・予防法の開発研究、ガイドライン出版等で成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324016B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-013
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 金子　清俊(東京医科大学　医学部)
• 八谷　如美(東京医科大学　医学部)
• 作道　章一(琉球大学　医学部保健学科)
• 坂口　末廣(徳島大学　疾患酵素学研究センター)
• 横山　隆(独立行政法人 農業・食品産業技術総合研究機構 動物衛生研究所)
• 毛利　資郎(東北大学　大学院医学系研究科)
• 竹内　敦子(東北大学　大学院医学系研究科)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科)
• 大橋祐美子(独立行政法人理化学研究所　)
• 鈴木元治郎(独立行政法人理化学研究所　)
• 桑田　一夫(岐阜大学　大学院連合創薬医療情報研究科)
• 松田　治男(広島大学　大学院生物圏科学研究科)
• 堀内　浩幸(広島大学　大学院生物圏科学研究科)
• 西田　教行(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科)
• 長谷部理絵(北海道大学　大学院獣医学研究科)
• 堀内　基広(北海道大学　大学院獣医学研究科)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科)
• 佐々木真理(岩手医科大学　医歯薬総合研究所)
• 齊藤　延人(東京大学　医学部附属病院)
• 岩崎　靖(愛知医科大学　加齢医科学研究所)
• 高尾　昌樹(東京都健康長寿医療センター　研究所)
• 坪井　義夫(福岡大学　医学部)
• 桶本　優子（中村　優子）(国立感染症研究所　細胞化学部)
• 坂井　健二(金沢大学　附属病院)
• 濱口　毅(金沢大学　附属病院)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部)
• 市山　高志(山口大学　大学院医学系研究科)
• 長谷川俊史(山口大学　大学院医学系研究科)
• 楠原　浩一(産業医科大学　医学部)
• 堀田　博(神戸大学　大学院医学研究科)
• 柳　雄介(九州大学　大学院医学研究院)
• 野村　恵子(熊本大学　医学部附属病院)
• 岡　　明(東京大学　大学院医学系研究科)
• 吉永　治美(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科)
• 愛波　秀男(静岡県立こども病院)
• 鈴木　保宏(大阪府立母子保健総合医療センター　小児神経科)
• 多田　有希(国立感染症研究所　感染症情報センター)
• 砂川　富正(国立感染症研究所　感染症疫学センター)
• 澤　洋文(北海道大学　人獣共通感染症リサーチセンター)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　ウイルス第一部)
• 三浦　義治(東京都立駒込病院　脳神経内科)
• 原　由紀子(杏林大学　医学部)
• 長嶋　和郎(北海道大学　大学院医学研究科)
• 雪竹　基弘(佐賀大学　医学部)
• 奴久妻聡一(神戸市環境保健研究所　感染症部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

致死的な神経感染症であるプリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の３疾患について、感染及び発症機構、疫学及び臨床病態を解明し、早期診断法、治療法、感染及び発症予防法を確立することを目的とした。

研究方法

臨床医、基礎研究者、獣医学者等を結集した融合的研究組織を構築、疾患ごとに分科会を設置し、疫学･臨床病態、分子病態解明、診断法開発、治療・予防法開発研究を推進した。関連研究班と連携し、国際共同研究を行った。さらに、3疾患の診療ガイドライン整備に取り組んだ。

結果と考察

(1) プリオン病：本邦患者2162人の臨床データの解析、画像データ、CSF検体、剖検脳の集積、二次感染リスク例の解析を行った。硬膜移植後Creutzfeldt-Jakob病の発症が持続しており、今後も注意深い監視が必要と考えられた。これらのデータや検体を用いた臨床病態解明研究、脳脊髄液（CSF）マーカーやMRIによる早期診断法開発研究を行い、CSF中の異常プリオン蛋白（PrPSc）を検出する新規診断法RT-QuICの臨床的有用性、標準化したMRIの診断的有用性等を確立した。各種モデルを用いた正常型PrP（PrPC）機能、PrP異常化機構、神経変性機序解明などの分子病態解明研究を行い、プリオン感染に伴うオートファジーの活性化、プリオンの伝播に影響を与えるアミロイド構造等を解明した。治療・予防法開発のための基礎研究及び臨床試験では、抗プリオン作用を有する化合物の探索、ペント酸ポリ硫酸脳室内持続投与療法の長期経過、プリオン不活化法開発研究等で成果を得た。新たな臨床試験のためのプリオン病コンソーシアム(JACOP)においてプリオン病自然歴登録が進行した。
(2) SSPE：2012年全国調査で同定された患者88名の臨床像を解明した。SSPEの長期化、重度化が深刻な問題となっていた。トルコ共和国との共同研究等を行い多数例の臨床検体を集積、解析した。リバビリン脳室内持続投与療法の臨床試験が進行し、病状の進行が緩徐となった。SSPEウイルスの神経病原性は変異H、F及びMタンパク質の共同作用によって担われていることなどを解明し、治療法開発研究が進展した。
(3) PML：本邦患者51名を診断・調査し、わが国における本症の背景疾患、臨床的特徴等に関する最新情報を得た。抗がん剤、免疫抑制剤、生物学的製剤を発症誘発薬剤としたnon-HIV-PML症例が増えてきていることが明らかになった。メフロキンによる臨床試験が進行した。JCV後期蛋白質agnoproteinの作用機序の解明など、JCV増殖機構及び増殖抑制機構の研究で重要な知見を得た。
(4) 診療ガイドラインの整備等：『プリオン病診療ガイドライン2014』（平成26年3月）及び『PML診療ガイドライン2013』（平成25年1月）を作成し、冊子体として、及び研究班ホームページ(http://prion.umin.jp/)上で公表した。
　これらの3疾患に関する研究成果はScience誌ほかの国際誌に掲載され、世界的に高い評価を得た。

結論

プリオン病、SSPE、PMLについて、感染・発症機構及び疫学・臨床病態の解明研究、早期診断法及び治療・予防法の開発研究、ガイドライン出版等で成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324016C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の感染・発症機構解明、診断・治療・予防法開発において研究が進展した。異常プリオン蛋白(PrP)を増幅するRT-QUIC法やPMCA法の向上、PrPのオクタペプチド領域やそのN末領域の異常PrPへの変換における役割の解明、SSPEにおいて麻疹ウイルスが神経細胞に伝播する分子メカニズムの解明、トポイソメラーゼ阻害剤であるCPT11のJCウイルス抑制効果解明等で高い学術的評価を得た。
• 臨床的観点からの成果: 3疾患の全国調査による疫学及び病像の解明を継続し、診断、感染予防、治療の最適化に貢献した。PMLサーベイランス委員会による調査では、フィンゴリモド関連PMLなどの薬剤関連PMLを含む多くの症例について臨床、検査、病理所見を検討し登録した。
• ガイドライン等の開発: 3疾患の診療ガイドライン2020年版の発刊に向けロードマップを作成し、クリニカルクエスチョン作成などの作業を進めた。
• その他行政的観点からの成果: ヒト屍体由来の硬膜移植後CJDのわが国における多発、BSE汚染ビーフや輸血による変異型CJD発生は重大な社会問題になっており、プリオン病調査研究は医原性感染防止や食の安全確保に貢献している。新規生物学的製剤使用増加に伴うPMLの多発やSSPE発症持続状況に関する調査研究は、新規薬剤発売後のPML監視体制の構築、麻疹予防接種施策等に貢献した。
• その他のインパクト: プリオン病の国際会議であるPRION2017 (エジンバラ, 2017年５月)、APPS2017（メルボルン、2017年10月）に協力した。医薬費医療機器レギュラトリーサイエンス財団の取材を受け、文部科学省選定のDVD「薬害ヤコブ病事件 薬害の知識と教訓 映像で学ぶ薬害シリーズ」 （2018年3月）として発行された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 34件
• 原著論文（英文等）: 301件
• その他論文(和文): 265件
• その他論文(英文等): 63件
• 学会発表(国内学会): 431件
• 学会発表(国際学会等): 244件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 5件 ; 診療ガイドライン改訂（研究班及び難病情報センターホームページで公開）
• その他成果(普及・啓発活動): 69件 ; http//prion.umin.jp、http//www.nanbyou.or.jp/entry/240、http//www.nanbyou.or.jp/entry/278，診療ガイドライン改訂

特許

• 特許の名称: 抗ウイルス剤．
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-007435 ; 発明者名: 堀田博, Alaa Mostafa Hassan Ahmed, Moustafa M. ; 権利者名: Sarhan, Lourival Domingos Possani Postay, Mohamed Ahmed Abdel-Rahman. 堀田博 ; 出願年月日: 20160118 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: α－シヌクレイン検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-231861 ; 発明者名: 西田教行、佐藤克也、新 竜一郎、布施隆行、佐野和憲. ; 権利者名: 長崎大学、福岡大学 ; 出願年月日: 20161129 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: プリオン病予防・治療剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-170349 ; 発明者名: 石橋大輔、西田教行、中垣岳大 、濱田 剛、石川岳志 ; 権利者名: 長崎大学 ; 出願年月日: 20160831 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: JCウイルスagnoを対象としたPMLの治療
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4840792 ; 発明者名: 長嶋和郎、澤 洋文、岡田由紀 ; 権利者名: 独立行政法人科学技術振興機構 ; 出願年月日: 20011122 ; 取得年月日: 20111014 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: Treatment of PML targeting JC virus agno
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2467930 ; 発明者名: Kazuo Nagashima, Hirofumi Sawa, Yuki Okada ; 権利者名: Japan Science and Technology Agency ; 出願年月日: 20020605 ; 取得年月日: 20121005 ; 国内外の別: 国外

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, et al. ; Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts.; Sci Transl Med , 8 , 322ra9- (2016); doi: 10.1126/scitranslmed.aad5169.
• 原著論文2: Suzuki G, Weissman JS, Tanaka M. ; [KIL-d] Protein element confers antiviral activity via catastrophic viral mutagenesis.; Mol Cell , 60 , 651-660 (2015); doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.020.
• 原著論文3: Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al.; Significant associateon of cadaveric dura mater grafting with subpial A deposition and meningeal amyloid amigopathy.; Acta Neuropathol , 132 , 313-315 (2016); doi: 10.1007/s00401-016-1588-3.
• 原著論文4: Uchiyama K, Muramatu N, Yano M, et al.; Prions disturb post-Golgi trafficking of membrane proteins.; Nat Commun , 4 , 1846- (2013); doi: 10.1038/ncomms2873.
• 原著論文5: Shirogane Y, Watanabe S, Yanagi Y. ; Cooperation between different RNA virus genomes produces a new phenotype. ; Nat Commun , 3 , 1235- (2012); doi: 10.1038/ncomms2252.
• 原著論文6: Ae R, Hamaguchi T, Nakamura Y, et al; Update: Dura Mater Graft-Associated Creutzfeldt–Jakob Disease, Japan, 1975–2017. ; MMWR Morb Mortal Wkly Rep. , 67 (9) , 274-278 (2018); doi: 10.15585/mmwr.mm6709a3.
• 原著論文7: Shirogane Y, Watanabe S, Yanagi Y. ; Cooperation: another mechanism of viral evolution. ; Trends Microbiol , 21 (7) , 320-324 (2013); doi: 10.1016/j.tim.2013.05.004.
• 原著論文8: Suzuki T, Orba Y, Makino Y, et al. ; Viroporin activity of the JC polyomavirus is regulated by interactions with the adaptor protein complex 3. ; Proc Natl Acad Sci USA , 110 (46) , 18668-18673 (2013); doi: 10.1073/pnas.1311457110.
• 原著論文9: Nakagaki T, Satoh K, Ishibashi D, et al. ; FK506 reduces abnormal prion protein through the activation of autolysosomal degradation and prolongs survival in prion-infected mice. ; Autophagy , 9 (9) , 1386-1394 (2013); doi: 10.4161/auto.25381.
• 原著論文10: Hamaguchi T, Sakai K, Noguchi-Shinohara M, et al. ; Insight into the frequent occurrence of dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease in Japan. ; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 84 (10) , 1171-1175 (2013); doi: 10.1136/jnnp-2012-304850.
• 原著論文11: Kobayashi A, Matsuura Y, Iwaki T, et al. ; Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease MM1+2C and MM1 are Identical in Transmission Properties.; Brain Pathol , 26 , 95-101 (2015); doi:10.1111/bpa.12264.
• 原著論文12: Fujita K, Matsui N, Takahashi Y, et al. ; Increased interleukin-17 in the cerebrospinal fluid in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a case-control study of rapidly progressive dementia. ; J Neuroinflamm , 10 , 135- (2013); doi:10.1186/1742-2094-10-135.
• 原著論文13: Takeuchi A, Kobayashi A, Piero Parchi, et al. ; Distinctive properties of plaque-type dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease in cell-protein misfolding cyclic amplification.; Lab Invest , 96 , 581-587 (2016); doi: 10.1038/labinvest.2016.27.
• 原著論文14: Nishizawa K, Oguma A, Kawata M, et al. ; Efficacy and mechanism of a glycoside compound inhibiting abnormal prion protein formation in prion-infected cells: implications of interferon and phosphodiesterase 4D interacting protein. ; J Virol , 88 (8) , 4083-4099 (2014); doi: 10.1128/JVI.03775-13.
• 原著論文15: Ishibashi D, Atarashi R, Fuse T, et al. ; Protective role of interferon regulatory factor 3-mediated signaling against prion infection. ; J Virol , 86 (9) , 4947-4955 (2013); doi: 10.1128/JVI.06326-11.
• 原著論文16: Abe Y, Hashimoto K, Watanabe M, et al. ; Characteristics of viruses derived from nude mice with persistent measles virus infection. ; J Virol , 87 (8) , 4170-4175 (2013); doi: 10.1128/JVI.03117-12.
• 原著論文17: Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, et al.; Transmission properties of atypical creutzfeldt-jakob disease; a clue to disease etiology?. ; J Virol , 89 (7) , 3939-3946 (2015); doi: 10.1128/JVI.03183-14.
• 原著論文18: Watanabe S, Ohno S, Shirogane Y, et al.; Measles virus mutants possessing the fusion protein with enhanced fusion activity spread effectively in neuronal cells, but not in other cells, without causing strong cytopathology.; J Virol , 89 (5) , 2710-2717 (2015); doi: 10.1128/JVI.03346-14.
• 原著論文19: Sakai K, Hasebe R, Takahashi Y, et al. ; Absence of CD14 delays progression of prion diseases accompanied by increased microglial activation. ; J Virol , 87 (24) , 13433-13445 (2013); doi: 10.1128/JVI.02072-13.
• 原著論文20: Sato Y, Watanabe S, Fukuda Y, Hashiguchi T, Yanagi Y, Ohno S. ; Cell-to-Cell Measles Virus Spread between Human Neurons Is Dependent on Hemagglutinin and Hyperfusogenic Fusion Protein.; J Virol , 92 , e02166-17 (2018); doi: 10.1128/JVI.02166-17.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324016Z