アミロイドーシスに関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324015A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アミロイドーシスに関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-012
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 安東 由喜雄(熊本大学 大学院生命科学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 山田　正仁(金沢大学　医薬保健研究域医学系　脳老化・神経病態学（神経内科学）)
• 池田　修一(信州大学　医学部内科学、神経内科)
• 樋口　京一(信州大学　大学院医学系研究科疾患予防医科学系・加齢生物学講座)
• 玉岡　晃(筑波大学　大学院人間総合科学研究科・疾患制御医学専攻・神経病態学分野)
• 高市　憲明(虎の門病院　腎センター)
• 山田　俊幸(自治医科大学　臨床検査医学)
• 内木　宏延(福井大学　医学部医学科・病因病態医学講座・分子病理学領域)
• 本宮　善恢(医療法人翠悠会(社団))
• 今井　裕一(愛知医科大学　医学部内科学講座腎臓・リウマチ膠原病内科)
• 吉崎　和幸(大阪大学　大学院工学研究科応用化学専攻)
• 東海林幹夫(弘前大学　大学院医学研究科附属脳神経血管病態研究施設脳神経内科学講座)
• 麻奥　英毅(広島赤十字・原爆病院　検査部・血液内科)
• 奥田　恭章(道後温泉病院　リウマチセンター内科)
• 水口　峰之(富山大学　大学院医学薬学研究部（薬学）構造生物学研究室)
• 工藤　幸司(東北大学病院　臨床試験推進センター)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野)
• 西　慎一(神戸大学　大学院医学研究科腎臓内科　腎・血液浄化センター)
• 畑　裕之(熊本大学　大学院生命科学研究部生体情報解析学)
• 宇根　有美(麻布大学　獣医学部病理学研究室)
• 岩坪　威(東京大学　大学院医学系研究科神経病理学分野)
• 小池　春樹(名古屋大学　医学部附属病院神経内科)
• 島崎　千尋(社会保険京都病院　血液内科)
• 植田　光晴(熊本大学　医学部附属病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 38,424,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アミロイドーシスは、組織の細胞外へアミロイド線維の沈着を生じ、各臓器の機能障害をきたす疾患群であり、共通した病理学的な特徴を有する。多様な基礎疾患や原因蛋白質を有することから、各診療科が連携して横断的な研究に取り組み、本疾患群に対する診療を改善する目的で研究を実施した。

研究方法

本疾患群に共通した臨床的な課題に取り組むと共に、各病型の分子病態に基づいた早期診断・治療法の開発・改善を行った。本症の発症動向を調査・把握し、各医療機関と病診連携を構築・改善することを目的に実施した。

結果と考察

１）家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）：アミロイドーシスの早期診断および診療支援を行うために診断システムを構築し、全国の施設より609 例の依頼があった。トランスサイレチン（TTR）安定化剤であるジフルニサルが心筋症を合併した非Val30Met型FAPに対して有効である可能性が示された。トリプシンによるTTRの断片化がFAPの病態に関わることが示唆された。２) ALアミロイドーシス： 自家造血幹細胞移植とメルファラン/ デキサメタゾン併用療法は適応症例を厳密に選択することで高い有効性が示されているが、新規治療法との適切な組み合わせによって近年さらに治療成績が向上していることが示された。現在、メルファラン/ デキサメタゾンにボルテゾミブを併用したBMD療法の臨床試験を継続している。完全寛解が得られない症例も新規薬剤を含めた移植後維持療法により予後の改善が期待できる。３) AAアミロイドーシス：IL-6を標的としたトシリズマブはAAアミロイドーシスに対して優れた治療効果を示すことが、多施設共同研究で明らかになった。JAK阻害を介してサイトカインシグナル伝達を阻止する新規低分子化合物であるトファシチニブは、関節リウマチ（RA）患者の血中IL-6、SAA濃度低下させることで、本症の発症に抑制的に働くことが示唆された。アミロイドに特異的に反応する抗AA76抗体を用いたイムノブロット法は、本症の診断および病態評価の優れたツールになりうる。実態調査によりRA合併AAアミロイドーシスは早期に診断され、生物学的製剤などの最新医療で治療される傾向にある。４) 脳アミロイドーシス： Aβ貪食機能を有する骨髄細胞由来M-CSF処置ミクログリア様細胞を用いた細胞治療の有用性、およびAß4-10組み換え大豆蛋白による経口免疫療法の有用性を示した。毒性AβコンフォマーがAD の新たな治療標的、診断マーカーとして有用であることを示した。さらに、新たに発見したガンマ・セクレターゼ結合蛋白はAPPの安定性などのメカニズムを介し、ガンマ･セクレターゼ活性を調節している可能性がある。また、脳のAß沈着量は年齢ではなく、Aß seedsが脳内に存在した期間によって変動することを示した。５) 透析アミロイドーシス（DRA）：身体機能をもとにしたDRAの重症度を評価する指標を作成した。個々の患者のβ2MG負荷量を検討することにより、CTS発症予防する透析条件を検討できる可能性がある。DRAの発症に慢性炎症・酸化ストレスが関与している可能性がある。緑茶特有のカテキンは抗アミロイド効果が期待できる。アミロイド線維はエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ毒性を発揮すると考えられる。等温滴定熱量計を用いて、β２ｍのアミロイド線維形成の熱測定に成功し、熱力学的な構造安定性が検証できた。6) アミロイドーシスに共通する発症・伝搬機構の解析および診断・治療法の開発など：アミロイドに親和性を有する近赤外線蛍光プローブTHK-5XYを用いたアミロイドイメージング技術の基礎的な知見が得られた。医原性アミロイドーシスであるインスリンアミロイドーシスが疑われる症例は、従来考えられていたよりも発生頻度は高い。各種の動物に特徴的なアミロイドーシスが生じていることが確認された。ヒトの病態を考察する上でこれらの知見は大変貴重であると考えられる。

結論

各病型に対する病態解析、治療法の開発等を実施した。また、アミロイドーシス診療体制構築事業などの診療システムの構築も行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324015B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アミロイドーシスに関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-012
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 安東 由喜雄(熊本大学 大学院生命科学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 山田　正仁(金沢大学医薬保健研究域医学系脳老化・神経病態学（神経内科学）)
• 池田　修一(信州大学医学部内科学脳神経内科、リウマチ・膠原病内科)
• 樋口　京一(信州大学大学院医学系研究科　　　　　疾患予防医科学系加齢生物学講座)
• 玉岡　晃(筑波大学大学院人間総合科学研究科)
• 高市　憲明(虎の門病院 腎センター)
• 山田　俊幸(自治医科大学　臨床検査医学)
• 内木　宏延(福井大学医学部医学科病因病態医学講座分子病理学領域)
• 本宮　善恢(医療法人翠悠会(社団))
• 今井　裕一(愛知医科大学医学部内科学講座腎臓・リウマチ膠原病内科)
• 吉崎　和幸(大阪大学大学院工学研究科応用化学専攻)
• 東海林　幹夫(弘前大学大学院医学研究科脳神経内科学)
• 麻奥　英毅(広島赤十字・原爆病院　検査部・血液内科)
• 奥田　恭章(道後温泉病院　)
• 水口　峰之(富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）構造生物学研究室)
• 工藤　幸司(東北大学病院　臨床試験推進センター)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野（神経内科）)
• 西　慎一　(神戸大学大学院医学研究科腎臓内科　腎・血液浄化センター)
• 畑　裕之(熊本大学大学院生命科学研究部生体情報解析学)
• 宇根　有美(麻布大学獣医学部獣医学科病理学研究室)
• 岩坪　威(東京大学大学院医学系研究科　神経病理学)
• 小池　春樹(名古屋大学医学部附属病院神経内科)
• 島崎　千尋(社会保険京都病院 血液内科)
• 植田　光晴(熊本大学医学部附属病院神経内科)
• 星井　嘉信(山口大学医学部附属病院病理部)
• 大林　光念(熊本大学附属病院中央検査部)
• 山下　太郎(熊本大学医学部附属病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アミロイドーシスは、アミロイド線維が組織の細胞外へ沈着するという病理組織学的に共通の特徴を有する疾患群である。多様な基礎疾患や病態が本症に関与することから、各診療科が連携して横断的な研究に取り組み、本疾患群に対する診療をより良いものへと改善する必要がある。本研究は、家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）、ALアミロイドーシス、AAアミロイドーシス、脳アミロイドーシス、透析アミロイドーシスの分子病態に基づいた早期診断・治療法の開発・改善を行い、本疾患群に共通した臨床的な課題に取り組むと共に、本症の発症動向を調査・把握し、各医療機関と病診連携を構築・改善することを目的に実施した。

研究方法

FAP、ALアミロイドーシス、AAアミロイドーシス、脳アミロイドーシス、透析アミロイドーシスの分子病態に基づいた早期診断・治療法の検討およびガイドラインの作成を行った。また、本疾患群に共通した臨床的な課題に取り組み、発症動向の調査や重症度分類の作成を行った。また、病診連携を構築・改善する方法を検討した。

結果と考察

各アミロイドーシス病型ともに、本症の実態調査および病態解析などの情報発信を国際誌への論文発表、国際・国内学会での発表を通じて行うことが出来た。これらの知見により、今後の対策を講ずる基盤ができたと考えられる。FAPに関しては、国際診療ガイドラインも作成し発表した。特に、高齢者に生じる腱靭帯の野生型TTRアミロイドーシスに関しては、世界に先駆けてその実態を解析し報告した。その後、欧州から同様の結果が報告され、本病態の周知に国際的にも貢献できたと考える。また、これまであまり認知されてこなかった医原性アミロイドーシスである「インスリンアミロイドーシス」が糖尿病患者で生じていることが判明した。実態と病態を今後調査する必要がある。国際共同研究で新規治療薬（ジフルニサル、タファミディス）の効果を確認し、国際誌へその成果を発表した。タファミディスに関しては、欧州に続き本邦でもFAPに対する治療薬として認可・発売された。他のアミロイドーシスに関しても、新たな治療薬の候補が同定され、それらの成果を国際誌に発表している。また、AAアミロイドーシスに対する新規治療法として、国内で開発された抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）が、優れた治療効果を示すことも明らかになった。

結論

熊本大学で、アミロイドーシス診療体制構築事業の開設、運用を通じて本症の診断、治療のサポートが実行できた。これには症例のコンサルト、診断依頼があり、様々なアミロイド―シスが明らかになった。このような事業は本症の様な難治性疾患に対する診断・診療サポートの一つの形として提唱できる。また、今後の難治性疾患の実態調査、データベースの構築、検体収集・保管、治療法の開発研究の基盤整備等にも、有用であると考えられ、希少な難治性疾患に苦しむ患者および家族のサポート体制として機能すると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324015C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アミロイドーシスの病態解析および治療法開発に関する基礎研究が継続して実施されている。特に天然フェノール化合物やマンゴスチンがアミロイド抑制効果を有することが明らかになった。また、家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)に対する、タファミジスやジフルニサル、ALアミロイドーシスのボルテゾミブの開発、AAアミロイドーシスのトシリズマブの開発などが臨床応用された。アミロイド原因蛋白質の国際的臨床分類や国際ガイドラインの作成に参画した。
• 臨床的観点からの成果: 質量分析とHPLCを組み合わせたLC/ MS MSによる未知のアミロイドーシスの発見や診断不可能なアミロイドーシスの診断など、新たな試みが行われた。本方法はアミロイドーシスの早期診断にも有用である。またFAPにおける新たな遺伝子変異型の発見も引き続き行われてきた。また熊本大学と信州大学に設置されたアミロイドーシスセンターでは、各施設で年間約500例ずつの診断依頼を全国から受け付けており、本症の早期診断や適切な治療法の実施に貢献している。
• ガイドライン等の開発: 2014年より家族性アミロイドポリニューロパチーのガイドラインが日本神経学会ホームページに提示された。ガイドラインの改定に必要な実態調査のため2014年より全国疫学調査を実施。2017年に診療ガイドラインの改訂を行い、新たにクリニカルクエスチョンを各病型で作成し追加した。
• その他行政的観点からの成果: 地域医療再生計画の一環として、熊本県から熊本大学にアミロイドーシス診断構築事業（寄附講座）が創設された。
• その他のインパクト: 熊本日日新聞などにアミロイドーシス診療体制構築事業が掲載されている。また世界難病デーにちなんで、FAPの講演会を開いたところ、数社に記事として取り上げられた。また、第３日本アミロイド―シス研究会学術集会を開催した。第16回国際アミロイドーシスシンポジウム熊本で開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 72件
• 原著論文（英文等）: 410件
• その他論文(和文): 387件
• その他論文(英文等): 46件
• 学会発表(国内学会): 776件
• 学会発表(国際学会等): 305件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 149件

特許

• 特許の名称: 抗トランスサイレチンヒト化抗体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2015/051856 ; 発明者名: 安東由喜雄, 城野博史, 蘇宇, 細井亜樹彦, 鳥飼正治, 竹尾智予, 上野真代, 樋口浩文, 副島見事, 中島敏博 ; 権利者名: 国立大学法人熊本大学 ; 出願年月日: 20150123 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 抗トランスサイレチンヒト抗体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2015/051860 ; 発明者名: 安東由喜雄, 城野博史, 蘇宇, 水口峰之, 鳥飼正治, 細井亜樹彦, 竹尾智予, 上野真代, 副島見事, 中島敏博 ; 権利者名: 一般財団法人化学及血清療法研究所 ; 出願年月日: 20150123 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 新規なアミロイド線維生成仰制剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2015-117150 ; 発明者名: 城野博史,有馬英俊,安東由喜雄,本山敬一,東大志 ; 権利者名: 熊本大学 ; 出願年月日: 20150610 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: トランスチレチン（ＴＴＲ）関連眼アミロイドーシスのためのＳＩＲＮＡ療法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2017-157474 ; 発明者名: 安東由喜雄 城野博史 Rene Alvarez Dinah Sah ; 権利者名: 熊本大学、アルナイラムファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ; 出願年月日: 20170817 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sekijima Y, Uchiyama S, Tojo K,et al.; High prevalence of wild-type transthyretin deposition in patients with idiopathic carpal tunnel syndrome: a common cause of carpal tunnel syndrome in the elderly.; Hum Pathol , 42 (11) , 1785-1791 (2011); doi: 10.1016/j.humpath.
• 原著論文2: Matsuda M, Gono T, Morita H, et al.; Peripheral nerve involvement in primary systemic AL amyloidosis: a clinical and electrophysiological study.; Eur J Neurol , 18 (4) , 604-610 (2011); doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03215.x.
• 原著論文3: Tsuchiya-Suzuki A, Yazaki M, Kametani F, et al.; Wild-type transthyretin significantly contributes to the formation of amyloid fibrils in familial amyloid polyneuropathy patients with amyloidogenic transthyretin Val30Met.; Hum Pathol , 42 (2) , 236-243 (2011); doi: 10.1016/j.humpath.2010.06.014.
• 原著論文4: Ono K, Li L, Takamura Y,et al.; Phenolic compounds prevent amyloid β-Protein oligomerization and synaptic dysfunction by site specific binding.; J Biol Chem , 287 (18) , 14631-14643 (2012); doi: 10.1074/jbc.M111.325456.
• 原著論文5: Ono K, Takahashi R, Ikeda T, et al.; Cross-seeding effects of amyloid β-protein and α-synuclein.; J Neurochem , 122 (5) , 883-890 (2012); doi: 10.1111/j.1471-4159.2012.07847.x.
• 原著論文6: Jono H, Anno T, Motoyama K, et al.; Potential use of glucuronylglucosyl-β-cyclodextrin as a novel therapeutic tool for familial amyloidotic polyneuropathy; Amyloid , 19 (Suppl 1) , 50-52 (2012); doi: 10.3109/13506129.2012.674988.
• 原著論文7: Ono K, Takasaki J, Takahashi R,et al.; Effects of anti-parkinsonian agents on β-amyloid and α-synuclein oligomer formation in vitro.; J Neurosci Res , 91 (10) , 1371-1381 (2013); doi: 10.1002/jnr.23256.
• 原著論文8: Misumi Y, Ando Y, Gonçalves NP, et al.; Fibroblasts endocytose and degrade transthyretin aggregates in transthyretin-related amyloidosis.; Lab Invest , 93 , 911-920 (2013); doi: 10.1038/labinvest.2013.83.
• 原著論文9: Koike H, Sobue G.; What is the prototype of familial amyloid polyneuropathy?; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 85 (7) , 713- (2014); doi: 10.1136/jnnp-2013-3062401.
• 原著論文10: Kawaji T, Inoue T, Hara R,et al.; Long-term outcomes and complications of trabeculectomy for secondary glaucoma in patients with familial amyloidotic polyneuropathy.; PLoS One , 9 (5) , e96324- (2014); doi: 10.1371/journal.pone.0096324.
• 原著論文11: Ericzon BG, Wilczek HE, Larsson M, et al.; Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis: After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative?; Transplantation , 99 (9) , 1847-1854 (2015); doi: 10.1097/TP.0000000000000574.
• 原著論文12: Hori Y, Hashimoto T, Nomoto H, et al.; Role of Apolipoprotein E in β-Amyloidogenesis: ISOFORM-SPECIFIC EFFECTS ON PROTOFIBRIL TO FIBRIL CONVERSION OF Aβ IN VITRO AND BRAIN Aβ DEPOSITION IN VIVO.; J. Biol Chem , 290 (24) , 15163-15174 (2015); doi: 10.1074/jbc.M114.622209.
• 原著論文13: Sawashita J, Zhang B, Hasegawa K,et al.; C-terminal sequence of amyloid-resistant type F apolipoprotein A-II inhibits amyloid fibril formation of apolipoprotein A-II in mice.; Proc Natl Acad Sci U S A. , 112 (8) , 836-845 (2015); doi: 10.1073/pnas.1416363112.
• 原著論文14: Sekijima Y, Obayashi K, et al.; Effects of tafamidis treatment on transthyretin (TTR) stabilization, efficacy, and safety in Japanese patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Varl30Met: A phase III, open-label study.; J Neurol Sci , 362 , 266- (2016); doi: 10.1016/j.jns.2016.01.046.
• 原著論文15: Watanabe-Nakayama T, Ono K, Itami M,et al.; High-speed atomic force microscopy reveals structural dynamics of amyloid β1-42 aggregates.; Proc Natl Acad Sci USA , 113 (21) , 5835-5840 (2016); doi: 10.1073/pnas.1524807113.
• 原著論文16: Sekijima Y, Yazaki M, Oguchi K, et al.; Cerebral amyloid angiopathy in posttransplant patients with hereditary ATTR amyloidosis; Neurology , 87 (8) , 773-781 (2016); doi: 10.1212/WNL.0000000000003001
• 原著論文17: Sato J, Okuda Y, Kuroda T,et al.; Detection of AA76, a common form of amyloid A protein, as a way of diagnosing AA amyloidosis.; Ann Clin Lab Sci , 46 (2) , 147-153 (2016)
• 原著論文18: Tasaki M, Ueda M, Obayashi K, et al. ; Rapid detection of wild-type and mutated transthyretins.; Ann Clin Biochem , 53 (4) , 508-510 (2016); doi: 10.1177/0004563215605541.
• 原著論文19: Shimazaki C, Fuchida S, Suzuki K, et al.; Phase 1 study of bortezomib in combination with melphalan and dexamethasone in Japanese patients with relapsed AL amyloidosis.; Int J Hematol , 103 (1) , 79-85 (2016); doi: 10.1007/s12185-015-1901-2.
• 原著論文20: Shinichi Nishi, Junichi Hoshino, Suguru Yamamoto, et al.; A multicenter cross sectional study for bone-articular lesions associated with dialysis related amyloidosis in Japan. ; Nephrology , in press (2017); doi: 10.1111/nep.13077.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324015Z