副腎ホルモン産生異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324012A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-009
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 柳瀬 敏彦(福岡大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 諸橋憲一郎(九州大学　大学院医学研究院)
• 宮本　薫(福井大学　医学部)
• 田中　廣壽(東京大学　医科学研究所　)
• 高柳　涼一(九州大学　大学院医学研究院)
• 成瀬　光栄(京都医療センター　臨床研究センター)
• 長谷川　奉延(慶應義塾大学　医学部)
• 田島　敏広(北海道大学　大学院医学研究科)
• 勝又　規行(国立成育医療研究センター研究所)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　医学部)
• 西川　哲男(横浜労災病院)
• 柴田　洋孝(大分大学　医学部)
• 武田　仁勇(金沢大学　医薬保健研究域医学系)
• 曽根　正勝(京都大学　大学院医学研究科)
• 佐藤　文俊(東北大学病院)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部)
• 笹野　公伸(東北大学　大学院医学系研究科)
• 上芝　元(東邦大学　医学部)
• 山田　正信(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 方波見　卓行(聖ﾏﾘｱﾝﾅ医科大学　横浜市西部病院)
• 三宅　吉博(福岡大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 24,030,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

副腎ホルモン産生・作用異常症の実態把握と病因・病態の解明により、適切な診断・治療法を提示する。特に疫学研究では、過去、我が国の疫学調査で欠落していた治療と疾患予後との関連性を明らかにすることに重点を置く。

研究方法

1. 疫学研究(1)全国疫学調査：H11-15年当時、集積された副腎偶発腫瘍3,678例の10年後予後調査を行い、1841例（回収率50.1％）の中間解析を行った。 (2) 21-OHDの代謝関連の予後調査、出生前診断、治療の実態調査を計画した。2. 基礎・臨床研究：先天性ステロイド産生異常症の成因解明やPA等の副腎腫瘍の成因に関する研究、間葉系幹細胞からの再生ステロイド産生細胞を用いた細胞療法等の種々の研究を行った。

結果と考察

１．全国疫学研究： (1) H11-15年当時、集積された副腎偶発腫瘍3,678例の10年後予後調査を行い、1841例（回収率50.1％）の中間解析を行った。転帰報告は1276例（死亡6.3％）で、死因の1/4は心・脳血管障害であった。予後解析のためには症例数が不足しており、延長解析とした。(2) 21水酸化酵素欠損症（21OHD）の長期的治療予後等の実態解明を目的として、調査票を作成した。次年度施行予定である。2．基礎、臨床研究：(1)新生児期の3βHSDD の尿中Δ5 代謝物による診断では、胎生皮質由来Δ5 が著増する21OHD との鑑別が困難と結論した。(2) ACTH不応症3例のMC2R遺伝子異常を同定し、臨床的特徴を明らかにした。(3)21OHDの治療指針改訂のためのアンケート調査の結果、HC初期量、維持量とも明確なコンセンサスがなく、今後、治療標準化の必要性が考えられた。(4)副腎性サブクリニカルクッシング症候群(SCS)診断基準改定原案を作成した。1mgDST コルチゾール(F)値を現行の3.0μg/dl以上から米国内分泌学会提唱の1.8μg/dl以上に引き下げ、加えて1)ACTH基礎値10pg/ml未満、2)夜間F値 5.0μg/dl以上、3)CRH負荷に対するACTH低反応の3項目のうち、1)と3)あるいは2)と3)を満たせばSCSとする基準案を作成した。本基準は、耐糖能異常の検出に有用であったことから、臨床的に意義のあるSCSの診断は可能と考えられた。(5)原発性アルドステロン症(PA)に関する研究として、CTで描出し得ない微小APAでもアルドステロン産生能は高いこと、PAの片側副腎摘出後、副腎不全症状は認めないものの、ACTH負荷後の残存健側副腎の予備能は軽度低下を認めること、PA術後の腎機能悪化の予知因子として術前eGFR、年齢、服用降圧薬数、ARRが有用であること、各施設の多数例の解析の結果、APAの約70％にKCNJ5の体細胞変異が認められ、変異群では、相対的に臨床型が重症であること等を見出した。PAの成因解明と同時に、周術期管理の面で重要な知見と言える。(6)その他の副腎腫瘍に関する研究では以下のような結果を得た。クッシング症候群腺腫ではCYP11B１，APAではCYP11B2の低メチル化が示唆され、それぞれコルチゾール、アルドステロン過剰産生との関連が示唆された。各種機能性副腎腫瘍の非侵襲的血管機能評価において、褐色細胞腫において頸動脈のIMT肥厚やプラーク数増加が顕著で、循環血漿量評価においてはNICaSが有用であること、外科的切除したSCSの86%でPAを合併し、高血圧は合併するPAに依存する場合もあり得ること、CaとCaMの結合促進蛋白のPurkinje Cell Protein 4（PCP4）は正常副腎皮質、IHAの球状層とAPAで強発現し、アルドステロン産生調節に関与すること等が報告された。(6)ステロイド合成･作用機構の研究では、骨格筋特異的GRKOマウスの解析から生理的GC-GR系が骨格筋異化とエネルギー代謝に関与すること、Ad4BP/SF-1(SF-1)は解糖系とNADPH産生系の制御を通じてATP産生などのエネルギー産生に関与し、副腎形成過程の全体を統括していること、ACTH受容体関連蛋白Mrap2 の転写はAP1により促進されたことから、ストレスや炎症時のGC産生にMrapが関与する可能性等が報告された。(7)マウス脂肪組織より調整した間葉系幹細胞にSF-1を導入し作成したステロイド産生細胞を両側副腎摘出マウスの腎皮膜下に細胞移植した結果、副腎不全モデルの生存能を向上させた。副腎不全症における再生ステロイド産生細胞による細胞療法の有効性を示唆する成績で、臨床応用が期待される。

結論

得られた成果は、本領域の疾患の病態の理解、新たな診断法や治療指針の提示、治療法の開発に有用である。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324012B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-009
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 柳瀬 敏彦(福岡大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 諸橋憲一郎(九州大学　大学院医学研究院)
• 宮本　薫(福井大学　医学部)
• 田中　廣壽(東京大学　医科学研究所)
• 高柳涼一(九州大学　大学院医学研究院)
• 成瀬　光栄(京都医療センター　臨床研究センター)
• 長谷川　奉延(慶應義塾大学　医学部)
• 田島　敏広(北海道大学　大学院医学研究科)
• 勝又　規行(国立成育医療研究センター研究所)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　医学部)
• 西川　哲男(横浜労災病院)
• 柴田　洋孝(大分大学　医学部)
• 武田　仁勇(金沢大学　医薬保健研究域医学系)
• 曽根　正勝(京都大学　大学院医学研究科)
• 佐藤　文俊(東北大学病院)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部)
• 笹野　公伸(東北大学　大学院医学系研究科)
• 上芝　元(東邦大学　医学部)
• 山田　正信(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 方波見　卓行(聖マリアンナ医科大学　横浜市西部病院)
• 三宅　吉博(福岡大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

副腎ホルモン産生・作用異常症の実態と病因・病態を解明し、適切な診断・治療法を提示する。疫学研究では、疾患予後との関連性を明らかにする。

研究方法

1. 疫学研究：全国疫学調査に基づく実態調査や予後調査解析 ２．基礎、臨床研究：診断基準案や改訂案の提示、先天性ステロイド産生異常症や各種副腎腫瘍の成因、病態の研究、再生医療研究等を行った。

結果と考察

1. 全国疫学研究：(1)2003-2007年集積の原発性アルドステロン症（PA）1706例、サブクリニカルクッシング症候群（SCS）390名の予後解析の結果、PAの高血圧、低K血症の改善予後は、統計学的に手術療法が薬物療法に優ること、SCSでは副腎腫瘍径3.5cm以上が高血圧の予後不良因子と判明した。(2)H11-15年当時、集積された副腎偶発腫瘍3,678例の10年後予後調査を行い、1841例（回収率50.1％）、うち転帰報告1276例（死亡6.3％）の中間解析の結果、死因の1/4は心・脳血管障害であった。これらは副腎腫瘍の治療指針作成上、有益なデータである。(3)先天性副腎低形成には、既知遺伝子に変異を認めない、いまだ病因不明の病態が存在すること、21OHDの長期治療予後としてGC補充に伴う成人期の低身長傾向が明らかとなった。2．基礎、臨床研究：(1)尿中ステロイド代謝物による診断：乳・小児5α-reductase欠損症や新生児期3βHSD欠損症の診断における有用性と限界を提示した。(2)先天性副腎疾患の遺伝子診断：SCC欠損症女児のCYP11A1変異、Allgrove症候群5家系でのAAS遺伝子変異、アルドステロン欠損症の小児2例でのCYP11B2変異、ACTH不応症3例でのMC2R変異を同定し、それぞれの臨床的特徴を明らかにした。(3)副腎性サブクリニカルクッシング症候群(SCS)：1mgDSTコルチゾール値を現行の3.0μg/dl以上から米国内分泌学会提唱の1.8μg/dl以上に引き下げ、他条件を加味した診断基準改定案を作成した。本基準は、耐糖能異常の検出に有用で、臨床的に有用と考えられた。(4)原発性アルドステロン症(PA)：アルドステロン産生副腎腺腫(APA)は特発性アルドステロン症(IHA)に比べ末梢血18-oxoF濃度やACTH負荷後のPACが有意に高値で鑑別上、有用であることを示し、一側性PA診断のためのACTH試験や生食負荷試験における具体的カットオフ値も提示した。生食負荷試験ではより簡易な1L/2hでも評価可能であること、機能確認検査は症例によって1種類もしくは検査なしでも可能であること、AVS時の副腎静脈へのカテーテル挿入成否の判定に迅速コルチゾール測定法が有用であること等を示した。臨床病態として、スピロノラクトン長期使用によりPA寛解症例が存在すること、糖尿病合併高血圧患者のPA頻度は高率で、高血圧先行例が多いこと、CTで描出不能な微小APA でも高いアルドステロン産生能を示すこと、PAの病側副腎摘出後に残存副腎予備能の軽度低下を認めること、PA術後の腎機能悪化の予知因子としての術前eGFR等の有用性等を明らかにした。これらの成果はPA診療の標準化、簡易化に向けた診療指針の提示に活用される。成因研究ではIHA患者の血清中にアルドステロン分泌促進因子が存在する可能性、APAの約70％にKCNJ5の体細胞変異を認め、変異群では重症臨床型であること、先端的治療法として超選択的AVS施行により、両側の正常副腎温存手術が可能であることを提示した。(5)その他の副腎腫瘍：SCSで高率にPAを合併し、SCSの高血圧成因になっている可能性、エネルギー制御蛋白のERRαは副腎癌等で高発現を認め、副腎細胞増殖との関連が示唆されること、CaとCaMの結合促進蛋白のPCP4はIHA、APAでの強発現を認め、アルドステロン産生調節機能を有すること、Ca2+/NFATシグナルのアルドステロン合成への関与等を報告した。(6)ステロイド合成･作用機構:GC誘発性筋萎縮の機序としてGCによる骨格筋同化抑制と異化作用を示した。SF-1は副腎の解糖系の制御等を通じATP産生を調節し、副腎形成過程全体を統括している可能性や新規SF-1標的遺伝子のGST遺伝子の3β-HSD様活性を証明した。(7)再生医療研究：iPS細胞からの胚葉体形成を介して、SF-1導入によりステロイドホルモン産生細胞の創生に成功した。また、マウス間葉系幹細胞にSF-1を導入し作成したステロイド産生細胞の移植により副腎不全モデルマウスの生存能が向上した。先天性、後天性副腎不全症患者への将来的な治療応用が期待される。

結論

得られた成果は、本領域の疾患の病態の理解、新たな診断法や治療指針の提示、治療法の開発に有用である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324012C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 稀少、難病疾患である様々な先天性副腎ステロイド産生異常症に関して、原因遺伝子の解析を含めて病因や病態の詳細が明らかにされた。診断面からは、乳・幼児期の尿中ステロイド分析を指標にした診断法の検討がなされ、仮診断基準の提唱も行われた。治療面では、先天性、後天性を含めた副腎不全症のステロイド補充療法の診療指針原案が作成された。また、iPS細胞からのステロイド産生細胞再生の成功や間葉系幹細胞から再生したステロイド産生細胞の副腎不全症モデルへの移植研究でも有望な成果が報告され、将来の治療応用が期待される。
• 臨床的観点からの成果: 疾患予後調査を研究の柱に据え、全国疫学調査を解析し、原発性アルドステロン症の高血圧、低K血症の改善予後は、統計学的に手術療法が薬物療法に優ること、サブクリニカルクッシング症候群では副腎腫瘍径3.5cm以上が高血圧の予後不良因子であることを明らかにした。また21-水酸化酵素欠損症の長期的な治療予後に関してステロイド補充との関連で成人期における低身長傾向が明らかとなった。これらは、本領域の診療指針作成上も重要な資料となる。原発性アルドステロン症診療の標準化、簡易化に向けた様々な臨床研究等も進展した。
• ガイドライン等の開発: 日本内分泌学会、日本小児内分泌学会と連携する形で「副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断と治療に関する指針（第一案）」を作成し、平成26年3月12日より日本内分泌学会と日本小児内分泌学会HPに公開中である（パブリックコメント募集中）。意見聴取後、修正、確定の予定である。また、サブクリニカルクッシング症候群の診断基準の改訂原案を作成したが、本研究班並びに日本内分泌学会としてのコンセンサス形成には至っておらず、現時点で公開していない。
• その他行政的観点からの成果: 副腎疾患（原発性アルドステロン症、サブクリニカルクッシング症候群、アジソン病）の予後に関する追加全国調査や副腎偶発腫瘍の10年後予後に関する全国調査を施行し、詳細を各年度末の報告書に掲載した。これらの疾患の我が国における実態把握や今後の施策計画に貢献し得る資料であるが、現時点で直接、行政施策に反映されたものはない。
• その他のインパクト: 当班主催で医師、市民向けに以下の公開講座を開催した。難治性副腎疾患シンポジウム（平成23年7月２日、東京国際フォーラムホールＤ5）、Symposium 2011：Primary Aldosteronism（平成23年12月10日、東京国際フォーラムホールＤ1）、副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班第1回市民公開講座（平成24年12月1日、ベルサール八重洲）、副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班第2回市民公開講座（平成25年11月30日、TPK東京駅前カンファレンスセンター５階）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 81件
• 原著論文（英文等）: 237件
• その他論文(和文): 269件
• その他論文(英文等): 32件
• 学会発表(国内学会): 829件
• 学会発表(国際学会等): 158件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 3件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 体外受精におけるヒト成熟卵マーカー及びその使用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-284430 ; 発明者名: 宮本 薫、水谷哲也、折坂 誠 ; 出願年月日: 20111226 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 原発性アルドステロン症の腺腫鑑別法及び18－オキソコルチゾール（18oxo-F）、18－ヒドロキシコルチゾール（18－OHF）の測定法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2011/06805 ; 発明者名: 佐藤文俊 他 ; 出願年月日: 20110818 ; 国内外の別: 国際

• 特許の名称: KCNJ5遺伝子を利用したアルドステロン産生腺腫の検査方法およびアルドステロン産生腺腫治療薬のスクリーニング方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-078098 ; 発明者名: 山田正信 他 ; 出願年月日: 20120329 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Miyake Y,Tanaka K, Nishikawa T et al.; Prognosis of primary aldosteronism in Japan: results from a nationwide epidemiological study.; Endocrine J , 61 , 35-40 (2013)
• 原著論文2: Akehi Y, Kawate H, Murase K et al.; Proposed diagnostic criteria for subclinical Cushing’s syndrome associated with adrenal incidentaloma.; Endocrine J , 60 (7) , 903-912 (2013)
• 原著論文3: Murase K, Nagaishi R, Takenoshita H et al.; Prevalence and clinical characteristics of primary aldosteronism in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension.; Endocrine J , 60 (8) , 967-976 (2013)
• 原著論文4: Imamichi Y, Mizutani T, Ju Y. et al.; Transcriptional regulation of human ferredoxin 1 in ovarian granulosa cells.; Molecular and Cellular Endocrinology , 370 , 1-10 (2013)
• 原著論文5: Matsumura T, Imamichi Y, Mizutani T. et al.; Human glutathione S-transferase A (GSTA) family genes are regulated by steroidogenic factor 1 (SF-1) and are involved in steroidogenesis.; The FASEB Journal , 27 (8) , 3198-3208 (2013)
• 原著論文6: Koyama Y, Homma K, Miwa M et al.; Measurement of reference intervals for urinary free adrenal steroid levels in Japanese newborn infants by using stable isotope dilution gas chromatography/mass spectrometry.; Clin Chim Acta. , 415 , 302-305 (2013)
• 原著論文7: Nishikawa T, Omura M, Saito J. et al; Editorial Comment from Dr Nishikawa et al. to Preoperative masked renal damage in Japanese patients with primary aldosteronism: Identification of predictors for chronic kidney disease manifested after adrenalectomy. ; International journal of Urology , 20 (7) , 693-694 (2013)
• 原著論文8: Saito J, Matsuzawa Y, Ito H. et al.; Alkalizer Administration Improves Renal Function in Hyperuricemia Associated with Obesity.; Japanese Clinical Medicine , 4 , 1-6 (2013)
• 原著論文9: Sakuma I, Suematsu S, Matsuzawa Y. et al.; Characterization of steroidogenic enzyme expression in aldosterone-producing adenoma: a comparison with various human adrenal tumors.; Endocrine Journal , 60 (3) , 329-336 (2013)
• 原著論文10: Nishikawa T, Omura M, Saito J. et al.; The possibility of resistant hypertension during the treatment of hypertenshive patients. ; Hypertension Research , 36 , 924-929 (2013)
• 原著論文11: Sakuma I, Saito J, Matsuzawa Y. et al.; Pulmonary arterial sampling was useful for localizing ectopic ACTH production in a patient with bronchial carcinoid causing Cushing syndrome.; HORMONES , 12 (3) , 449-453 (2013)
• 原著論文12: Ju Y, Mizutani T, Imamichi Y. et al.; Nuclear receptor 5A(NR5A) family regulates 5-aminolevulinic acid synthase 1(ALAS1) gene expression in steroidogenic cells. ; Endocrinology , 153 , 5522-5534 (2012)
• 原著論文13: Koyama Y, Homma K, Fukami M. et al.; Two-step biochemical differential diagnosis of classic 21-hydroxylase deficiency and cytochrome P450 oxidoreductase deficiency in Japanese infants by GC-MS measurement of urinary pregnanetriolone/ tetrahydroxycortisone ratio and 11β; Clin Chem. , 58 (4) , 741-747 (2012)
• 原著論文14: Nishikawa T, Omura M, Saito J. et al.; Primary aldosteronism:comparison between guidelines of the Japanese and the US Endocrine Society. ; Expert Review of Endocrinology & Metabolism , 7 (6) , 637-645 (2012)
• 原著論文15: Sonoyama T, Sone M, Honda K. et al.; Differentiation of Human Embryonic Stem Cells and Human Induced Pluripotent Stem Cells into Steroid-Producing Cells.; Endocrinology , 153 (9) , 4336-4345 (2012)
• 原著論文16: Yamada M, Nakajima Y, Taguchi R. et al.; KCNJ5 mutations in aldosterone- and cortisol-co-secreting adrenal adenomas.; Endocrine J , 59 (8) , 735-741 (2012)
• 原著論文17: Koyama Y, Homma K, Murata M. et al.; Free cortisol/cortisone ratio in pooled urine was increased after rapid-ACTH stimulation test under dexamethasone suppression.; Endocrine J , 58 (12) , 1099-1103 (2011)
• 原著論文18: Omura M, Saotp J, Matsuzawa Y. et al.; Supper-selective ACTH-stimulated adrenal vein sampling is necessary for detecting precisely functional state of various lesions in unilateral and bilateral adrenal disorders, inducing primary aldosteronism with subclinical Cushing’s syndrome. ; Endocrine J. , 58 (10) , 919-920 (2011)
• 原著論文19: Nishikawa T, Omura M, Satoh F. et al.; Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism －The Japan Endocrine Society 2009－．; Endocrine J , 58 , 711-721 (2011)
• 原著論文20: Sonoyama T, Sone M, Miyashita K. et al.; Significance of Adrenocorticotropin Stimulation Test in the Diagnosis of an Aldosterone-Producing Adenoma.; J Clin Endocrinol Metab. , 96 (9) , 2771-2778 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2019-05-24

収支報告書

• 文献番号: 201324012Z