間脳下垂体機能障害に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 間脳下垂体機能障害に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-008
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 大磯 ユタカ(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 肥塚　直美(東京女子医科大学　医学部)
• 石川　三衛(自治医科大学附属さいたま医療センター　内分泌代謝科)
• 片上　秀喜(帝京大学ちば総合医療センター　検査部)
• 横谷　進(国立成育医療研究センター　生体防御系内科部)
• 峯岸　敬(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 島津　章(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学　医学部)
• 沖　隆(浜松医科大学　医学部)
• 中里　雅光(宮崎大学　医学部)
• 有田　和徳(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部)
• 高野　幸路(北里大学　医学部)
• 竹腰　進(東海大学　医学部)
• 山田　正信(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 清水　力(北海道大学病院　検査・輸血部)
• 菅原　明(東北大学　大学院医学系研究科)
• 有馬　寛(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 高橋　裕(神戸大学　大学院医学研究科)
• 横山　徹爾(国立保健医療科学院　生涯健康研究部)
• 大月　道夫(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 田原　重志(日本医科大学　大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 50,539,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

今年度は3年間の研究期間の最終年度に当たるため、この間に進めて来た研究を臨床展開に向けより具現化することを目的とした。本班の対象疾患は先端巨大症、下垂体機能低下症など7病態18疾患と広範なため、班横断的重点研究課題および各疾患の個別研究課題の両面から研究を進めた。

研究方法

重点研究として、自己免疫性下垂体炎の病因解析と新規疾患分類の確立、Cushing病に対する新規薬物療法および診断法の開発、機能性下垂体腺腫の腫瘍発生と腫瘍増殖因子の3研究課題を柱に進めた。また、代表的な個別研究課題としては、Cushing病関連では高感度EIA法の開発、成長ホルモン関連では成人GH分泌不全症の合併症としてのNAFLD/NASHの病態とGH補充治療の意義の解明、AVP分泌異常症関連では中枢性尿崩症の予後悪化要因の検討、下垂体腺腫関連では下垂体TSH産生細胞を用いた下垂体TSHβ遺伝子の発現制御機構を解析、ゴナドトロピン分泌異常症関連では多嚢胞性卵巣症候群の病態解明を行う目的で卵巣機能を抑制するIL-6の病態に対する関与とその作用メカニズムの解明、長期予後研究では本班独自で運営する多施設共同の予後調査の継続、対外連携研究では海外の下垂体疾患専門研究機関との試料の利用推進、社会連携活動では研究成果の社会還元を公開セミナー、ホームページで発信するなど多方面で学術研究と社会的活動を進めた。

結果と考察

重点研究課題では、自己免疫性下垂体炎の病因解析と新規疾患分類の確立(抗PIT-1抗体症候群の発症機構の解明など）、Cushing病に対する新規薬物療法と診断法の開発（異所性ACTH症候群との鑑別診断法の開発、治療に関してはRXRαのアゴニストの有用性の証明)、機能性下垂体腺腫の腫瘍発生と増殖に関与する因子解析（GH産生腺腫におけるメチル化亢進・低下の意義の検討）など多数の新規知見を得て今後の臨床応用への具体的展開性を示した。個別研究では、今回開発したACTHのICT-EIAは既存のいずれの測定法よりも高感度で、また4.5KdaのACTH1-39を主として認識することが明らかとなり、一方、成人GH欠損状態で発生するNASHが、GH補充療法により内臓脂肪減少、IGF-Iによるインスリン抵抗性改善、肝細胞の酸化ストレス低下、ミトコンドリア機能改善および星細胞の細胞老化誘導と活性低下作用など複数の機序により改善されることを明らかにした。さらに渇感障害を伴う中枢性尿崩症患者ではしばしば脱水状態に陥り、重症感染症に罹患しやすく予後にも影響を与える可能性が示され、またRev-erbαアゴニストは濃度依存的にTSHβ遺伝子発現を抑制し、その概日リズム発生に重要な役割をしていることを明らかとした。さらにIL-6はFSHによるLH受容体 mRNA転写活性上昇を増強することが示され、IL-6がFSHと相乗的にLH受容体プロモーター活性を上昇させることが明らかとなった。間脳下垂体疾患の予後調査研究では、7年間で459例が登録され、追跡データの縦断的分析で、「健康上の理由で日常生活に影響のある者の割合」と「主観的健康観」の改善傾向が確認されたが疾患毎に特異性のある傾向が見られた。さらに海外基幹施設との交流を通し試料の効率的利用と解析による診断精度の向上を進め、また国際的診断基準策定に向け始動した。加えて研究成果の社会への還元、行政施策への寄与を積極的に行った。

結論

本班の対象疾患は先端巨大症、下垂体機能低下症など7病態18疾患と広範であるが、重点研究および個別研究を精力的に進めた結果、各疾患の発症機構、診断法開発、種々の臨床的エビデンス等多くの成果を得ることができた。今後、これらを基盤とし臨床展開への行程がより具現化した。また臨床診療の現場に最新の診断・治療指針を提供する目的で、対象18疾患に関し継続的にその診断と治療の手引きを随時改定し、わが国の間脳下垂体疾患の診断・治療のレベルアップに寄与してきた。さらに研究成果を社会へ還元する目的で独自ホームページ、公開セミナーを活用し疾患概要、研究成果の紹介、各種ガイドラインの周知等を積極的に進め、この領域の医学、医療の水準が世界でもトップクラスに位置することに貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324011B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 間脳下垂体機能障害に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-008
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 大磯 ユタカ(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 肥塚　直美(東京女子医科大学　医学部)
• 石川　三衛(自治医科大学附属さいたま医療センター　内分泌代謝科)
• 片上　秀喜(帝京大学ちば総合医療センター　検査部)
• 横谷　進(国立成育医療研究センター　生体防御系内科部)
• 峯岸　敬(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 島津　章(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学　医学部)
• 沖　隆(浜松医科大学　医学部)
• 中里　雅光(宮崎大学　医学部)
• 有田　和徳(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部)
• 高野　幸路(北里大学　医学部)
• 竹腰　進(東海大学　医学部)
• 山田　正信(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 清水　力(北海道大学病院　検査・輸血部)
• 菅原　明(東北大学　大学院医学系研究科)
• 有馬　寛(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 高橋　裕(神戸大学　大学院医学研究科)
• 横山　徹爾(国立保健医療科学院　生涯健康研究部)
• 大月　道夫(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 田原　重志(日本医科大学　大学院医学研究科)
• 須田　俊宏(弘前大学　大学院医学研究科)
• 森　昌朋(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 寺本　明(日本医科大学　大学院医学研究科)
• 巽　圭太(宝塚大学　看護学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

当班の研究目的を総括的に示す。研究対象疾患は下垂体病変7病態にわたり非常に多く、多様な難治性疾患を効率的に統合し研究を進める必要がある。その理由は、下垂体という微小臓器には8種類の重要なホルモンが存在し、機能的に緊密な相互関係を持ち病態形成に関与するため、個々の疾患研究だけでは十分な成果を上げにくい点にある。国際的にこれらの下垂体疾患群に対し単一組織で研究を推進しているグループは皆無で、国内外をリードする間脳下垂体疾患の研究を推進することが最大の目的であり任務ともなる。

研究方法

対象疾患を集学的に研究するため重要3課題（自己免疫性下垂体疾患の病因解析と診断法・診断基準の設定、クッシング病に対する新規薬物療法の開発、機能性下垂体腺腫の腫瘍発生と増殖に関与する因子の研究）を設定し、各々の研究を推進した。一方、代表的な個別研究としては、クッシング病関連ではACTH産生腺腫におけるPOMC遺伝子の役割の解明（転写因子Hif1とNFATの機能解析）、成長ホルモン関連では全年齢をカバーするIGF-I基準値の平滑化曲線作成、AVP分泌異常症関連では中枢性尿崩症における小胞体ストレスが尿崩症発症に与える役割の検討、 下垂体腺腫関連では ACTH産生細胞のACTH顆粒分泌の可視化による分泌機構の解析、ゴナドトロピン分泌異常症関連では、エストロゲンによる多ホルモン産生性増殖性病変発生の機序解析などを行った。さらに間脳下垂体疾患18病態について診断と治療の手引きを研究成果を組み入れ定期的に更新した。また海外の専門研究機関と連携し研究交流を開始し、社会連携活動では公開セミナー、ホームページなどにより研究成果を社会還元し、また患者支援機能の充実を図った。

結果と考察

重点研究課題の主要な成果としては、抗Rph3a抗体がリンパ球性漏斗下垂体後葉炎の非常に優れた診断マーカーであることを明らかとし、その臨床展開を行った点である。またRph3aはAVP分泌への関与も示され今後の病態解明進行が期待される。クッシング病の新規薬物療法としてはRXRアゴニストHX630などの候補分子を見出し、今後その臨床有用性を検討する。さらに機能性下垂体腺腫に関する研究ではGH産生腺腫のGsp変異陰性群に2つの異なるepigenotypeを示す群を認めたため、その解析により病態の解明を進める。個別研究ではクッシング病関連では、Hif1α/Arnt とNFATがPOMC遺伝子の転写活性を有意に増強するため、これら転写因子を分子標的とした創薬が有用と考えられた。GH関連では今回設定したIGF-Iの基準値を日本人の標準値として広く臨床活用されることが望まれる。AVP関係では、家族性中枢性尿崩症モデルでは小胞体内凝集体形成が細胞死を抑止する作用が認められるなど病態解明が進んだ。下垂体腺腫関連ではACTH顆粒分泌の可視化により、微小腺腫では無刺激下で自発開口分泌が認められる一方、正常細胞では認められないため、クッシング病の過剰ACTH分泌機構の一部が理解された。ゴナドトロピン関連ではエストロゲン投与によりゴナドトロピン細胞類似の増殖性病変と転写因子SOX2発現増加が認められその役割の重要性が示された。長期予後調査では主要症候、合併症、生活状況、一般集団との比較等を行い、疾患特異性が示されるなど治療方針決定の参考所見が得られた。また対外連携活動では当班と米国Johns Hopkins大学の研究交流を積極的に進め試料の相互利用など効率的研究体制を構築した。さらに診断と治療の手引きを定期的に更新しわが国の診療基準として利用されている。

結論

特に臨床展開が進展した課題は、重点研究ではリンパ球性下垂体炎診断マーカーとなる責任病因蛋白を確定し、これを臨床診断に展開する基盤を構築した点であり、国際特許出願、キット化に向けた活動などを行った。また個別研究ではIGF-1基準値の全年齢をカバーする平滑化曲線を作成し提供した。また国際連携研究では米国Johns Hopkins大学との合同研究を進め、社会連携活動では、セミナーの開催、患者会との協力などを積極的に行い、その結果DDAVP口腔内溶解錠がわが国で2012年に承認を得るなどの成果を得た。さらに「診療と治療の手引き」18編を作成し、当班と内分泌学会ホームページに掲載し、臨床的に頻用され診療の基本となることはもちろん、難病対策としての厚労行政へも貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324011C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 世界に先駆け当班から発信した成果は、新規下垂体疾患である抗PIT-1 抗体症候群を発見し、PIT-1に対する免疫寛容の破綻が抗PIT-1抗体症候群の背景にあり、PIT-1反応性細胞障害性T細胞がPIT-1依存性のGH,PRL,TSH細胞を障害すると同時に抗PIT-1抗体が産生されることを明らかとし、また後述するリンパ球性下垂体炎の病因蛋白（Rph3a)を同定した上で、この蛋白が抗利尿ホルモン分泌機構における重要な生理的役割を持つことを解明し国際的に大きなインパクトを与えた点である。
• 臨床的観点からの成果: 最も特筆すべき成果はリンパ球性漏斗下垂体後葉炎(LINH)の診断マーカーの確定と、これを臨床診断に展開応用した点である。診断に難渋し世界的にも確定診断法を持たないLINH の病因蛋白とこれに対する自己抗体を世界で初めて同定するとともに国際特許出願し、同抗体を用い世界初のLINHの診断薬としてキット化に向け開発中である。これにより診断精度を飛躍的に高めるだけではなく、患者にとって大きな負担であった脳外科的生検による確定診断法を回避可能できる。
• ガイドライン等の開発: 本研究班の研究対象となる18疾患に関し診断・治療の手引き(ガイドライン）を作成し、研究活動から得た成果を織り込みながら継続的な改定を加え、当研究班独自のホームページに掲載するとともに日本内分泌学会にも資料を提供しそのホームページに転用掲載されるなど医療の現場への情報発信を行った。
• その他行政的観点からの成果: 当班に関連する特定疾患治療研究事業対象７疾患（ADH分泌異常症、プロラクチン分泌異常症、ゴナドトロピン分泌異常症、先端巨大症、Cushing病、下垂体機能低下症、下垂体性TSH分泌異常症）の認定基準および個人票の改訂作業を行い、難行政策の改定、充実化に寄与した。
• その他のインパクト: 本研究班が主催する公開セミナーを2011年12月9日（第3回）、2012年12月7日（第4回）、2013年10月18日（第5回）に開催した。対象は医師のほか、患者会、一般市民であり、下垂体系7疾患に関する最新の研究成果を提示した。中日新聞(2012年4月19日）「脳の難病－下垂体後葉炎－血液検査で簡単判別」

発表件数

• 原著論文（和文）: 81件
• 原著論文（英文等）: 229件 ; 追加：Nature Comm7: 10351、2016. Suga H他
• その他論文(和文): 294件
• その他論文(英文等): 14件
• 学会発表(国内学会): 652件
• 学会発表(国際学会等): 96件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

特許

• 特許の名称: リンパ球性漏斗下垂体後葉炎のバイオマーカー及びその用途
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2012/079776 ; 発明者名: 椙村益久、大磯ユタカ、岩間信太郎、榎本篤、加藤琢哉 ; 権利者名: 国立大学法人名古屋大学 ; 出願年月日: 20121116 ; 国内外の別: 国際（PCT）出願

• 特許の名称: KCNJ5遺伝子を利用したアルドステロン産生腺腫の検査方法およびアルドステロン産生腺腫治療薬のスクリーニング方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-078098 ; 発明者名: 山田正信

• 特許の名称: リンパ球性漏斗下垂体後葉炎検査試薬及びその用途
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2015-106859 ; 発明者名: 椙村益広、大磯ユタカ、他 ; 権利者名: 国立大学法人 名古屋大学 ; 出願年月日: 20150526 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: リンパ球性漏斗下垂体後葉炎のバイオマ-カー及びその用途
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 9,372,189 ; 発明者名: 椙村益広、大磯ユタカ、他 ; 権利者名: 国立大学法人名古屋大学 ; 出願年月日: 20121116 ; 国内外の別: 米国

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suga H, Kadoshima T, Minaguchi M,et al.; Self-formation of functional adenohypophysis in three-dimensional culture.; Nature , 480 (7375) , 57-62 (2011)
• 原著論文2: Morishita Y, Arima H,Hiroi M,et al.; Poly（A）tail length of neurohypophysial hormones is shortened under endoplasmic reticulum stress.; Endocrinology , 152 (12) , 4846-4855 (2011)
• 原著論文3: Tsukamoto N, Otsuka F,Miyoshi T,et al.; Functional interaction of bone morphogenetic protein and growth hormone releasing peptide in adrenocorticotropin regulation by corticotrope cells.; Mol Cell Endocrinol , 344 , 41-50 (2011)
• 原著論文4: Tagami T, Usui T,Shimatsu A,et al.; Aberrant expression of thyroid hormone receptor β isoform may cause inappropriate secretion of TSH in a TSH-secreting pituitary adenoma.; J Clin Endocrinol Metab , 96 (6) , E948-E952 (2011)
• 原著論文5: Koizumi M,Usui T,Yamada S,et al.; Successful treatment of Cushing's disease caused by ectopic intracavernous microadenoma.; Pituitary , 14 (3) , 295-298 (2011)
• 原著論文6: Handayaningshi AE,Iguchi G, Fukuoka H,Nishizawa H,et al.; Reactive oxygen species play an essential role in IGF-I signaling and IGF-I-induced myocyte hypertrophy in C2C12 myocytes.; Endocrinology , 152 , 912-921 (2011)
• 原著論文7: Yamamoto M,Iguchi G,Takeno R,et al.; Adult combined GH, prolactin and TSH de ciency associated with circulating PIT-1 antibody in humans.; J Clin Invest , 121 , 113-119 (2011)
• 原著論文8: Taguchi R, Yamada M, Horiguchi K,et al.; Haploinsuf cient and Predominant Expression of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1（MEN1）-Related Genes,MLL, p27Kip1 and p18Ink4C in Endocrine Organs.; Biochem Biophys Res Commun , 415 , 378-383 (2011)
• 原著論文9: Yoh J, Nishi Y, Hosoda H,et al.; Plasma levels of n-decanoyl ghrelin, another acyl- and activeform of ghrelin, in human subjects and the effect of glucose- or meal-ingestion on its dynamics.; Regul Pept , 167 , 140-148 (2011)
• 原著論文10: Hagiwara D, Arima H,Morishita Y,et al.; BiP mRNA expression is upregulated by dehydration in vasopressin neurons in the hypothalamus in mice.; Peptides , 33 (2) , 346-350 (2012)
• 原著論文11: Amano E, Nishiyama M,Iwasaki Y,et al.; Remarkable Cystic Expansion of Microprolactinoma Causing Diabetes Insipidus during Pregnancy.; J Clin Endocrinol Metab , 97 , 2575-2576 (2012)
• 原著論文12: Tamura S, Nagasawa A,Masuda Y,et al.; BDNF, produced by a TPOstimulated megakaryocytic cell line, regulates autocrine proliferation; Biochem Biophys Res Commun , 427 , 542-546 (2012)
• 原著論文13: Nakabachi M,Mikami T,Okada K,et al.; Overweight causes left ventricular diastolic asynchrony and diastolic dysfunction: a study based on speckle tracking echocardiography in healthy subjects.; J Echocardiogr , 10 , 83-89 (2012)
• 原著論文14: Gao R, Zhao L, Liu X,et al.; Methylseleninic acid is a novel suppressor of aromatase expression.; J Endocrinol , 212 , 199-205 (2012)
• 原著論文15: Kuramoto K, Okamura T,Yamaguchi T,et al.; Perilipin 5, a lipid dropletbinding protein, protects heart from oxidative burden by sequestering fatty acid from excessive oxidation.; J Biol Chem , 287 , 23852-23863 (2012)
• 原著論文16: Qiu Y, Tanaka T, Nawata H,et al.; Dihydrotestosterone inhibits lectin-like oxidized-ldl receptoçççr-1 expression in aortic endothelial cells via a nf-kappab/ap-1-mediated mechanism.; Endocrinology , 153 , 3405-3415 (2012)
• 原著論文17: Oiso Y,Robertson GL,Nørgaard JP,et al.; Treatment of Neurohypophyseal Diabetes Insipidus.; J Clin Endocrinol Metab. , 98 , 3958-3967 (2013)
• 原著論文18: Hirohata T,Asano K,Takano S,et al. ; DNA mismatch repair protein MSH6 correlated with the responses of atypical pituitary adenomas and pituitary carcinomas to temozolomide: The national cooperative study by the Japan Society for Hypothalamic and Pituitary Tumors.; J. Clin. Endocrinol. & Metab. , 98 (3) , 1130-1136 (2013)
• 原著論文19: Ishida E, Hashimoto K, Okada S,et al.; Thyroid hormone receptor and liver X receptor competitively up-regulate human selective Alzheimer's disease indicator-1 gene expression at the transcriptional levels. ; Biochem Biophys Res Commun , 432 , 513-518 (2013)
• 原著論文20: Tamada D, Onodera T, Kitamura T,et al.; Hyperthyroidism due to thyroid stimulating hormone secretion after surgery for Cushing's syndrome: A novel cause of the syndrome of inappropriate secretion of thyroid stimulating hormone.; J Clin Endocrinol Metab. , 98 (7) , 2656-2662 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-06-15

収支報告書

• 文献番号: 201324011Z