ホルモン受容機構異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ホルモン受容機構異常に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-007
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 森 昌朋(医療法人社団 三思会 北関東肥満代謝研究所 北関東肥満代謝研究所研究課)

研究分担者(所属機関)

• 松本　俊夫(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　生体情報内科学)
• 赤水　尚史(和歌山県立医科大学・内科学第一講座)
• 村田　善晴(名古屋大学環境医学研究所、生体適応・防御研究部門、発生遺伝分野)
• 廣松　雄治(久留米大学医学部　内科学講座内分泌代謝内科部門)
• 大薗　惠一(大阪大学大学院医学系研究科　小児学講座)
• 杉本　利嗣(島根大学医学部内科学講座)
• 岡崎　亮(帝京大学ちば総合医療センター)
• 田中　祐司(防衛医科大学　総合臨床部)
• 山田　正信(群馬大学大学院医学系研究科　病態制御内科学)
• 片桐　秀樹(東北大学大学院医学系研究科　糖尿病代謝科)
• 小川　渉(神戸大学大学院医学系研究科　糖尿病内分泌内科)
• 福本　誠二(東京大学医学部附属病院　腎臓内分泌内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 20,493,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班では、ホルモン受容機構異常に起因する難病とその関連疾患の調査・解析を行う。特に、甲状腺ホルモン受容機構異常症、副甲状腺ホルモン受容機構異常症ならびに糖尿病インスリン受容機構異常症を対象とする。甲状腺関連疾患では(1)甲状腺クリーゼの診療指針 (2)バセドウ病悪性眼球突出症の診断基準 (3)TSH受容体異常症例の集積 (4)甲状腺ホルモン不応症の診断基準 (5)甲状腺ホルモン受容体に変異のない症例の解析 (6)粘液水腫性昏睡の診断基準、副甲状腺関連疾患では (1)FGF23関連低リン血症性疾患の診療指針作成 (2)X染色体優性低リン(XLH)血症性くる病の診療指針 (3) ビタミンD不足・欠乏症の診療指針 (4)ビタミンＤ不足を規定する血清25水酸化ビタミンD閾値解析 (5) ビタミンD不足の骨脆弱性研究 (6)偽性副甲状腺機能低下症の診断基準の改訂、糖尿病関連疾患では (1)B型インスリン抵抗性糖尿病の治療指針 (2)C型インスリン抵抗症糖尿病の診療指針の策定を行う。

研究方法

甲状腺ホルモン受容機構異常症、副甲状腺ホルモン受容機構異常症（ならびに糖尿病インスリン受容機構異常症の発症に関連する甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、活性型ビタミンＤならびにインスリンなどのホルモン作用による受容体と細胞内情報伝達系の解析およびこれらの受容機構異常の疾患モデルとなる遺伝子改変動物の解析に基づき、病態の解明や新規治療法の開発への基盤を築く。これらの情報に立脚して臨床例の病態解析や、遺伝子異常の診断法、血中ホルモン濃度測定系の確立のみならず、診断基準や治療指針の策定を行った。３つの各関連疾患における基礎と臨床情報の統括や臨床サンプルの相互連携、発表運営などの調整は主任研究者が行った。倫理面への配慮：健常者或いは患者を対象とした検討は、各施設の倫理委員会の承認のもと個人情報の機密保持と人権の尊重を最優先とし、充分な説明を行った上でインフォームドコンセントを取得し得た場合にのみ行われた。動物実験も各施設の倫理基準に沿った計画の下で遂行した。動物の屠殺にあたっては適切な麻酔法等を十分考慮し苦痛を最小限に留めるよう配慮した。

結果と考察

甲状腺関連疾患：(1)甲状腺クリーゼの全国疫学調査により確実282例と疑い74例が集積され、致死率は11％以上で生存者でも中枢神経系疾患を中心に重篤な後遺症残り、非常に重症な疾患であることが判明した。予後改善のために関連学会との共同のもとで診断・治療のアルゴリズムや重症度分類と治療の診療ガイドラインの作成を行う。 (2)バセドウ病悪性眼球突出症の診断基準（案）を策定し、内科医と眼科医が共に眼症患者の診療にあたることを推奨した。(3) TSH受容体異常症の診断基準策定のための症例集積が成された。(4) ～(5) 甲状腺ホルモン不応症の診断基準を策定し、ホームページ等を用いて広報後、多数症例のTRβ遺伝子解析を無料で実施した。これに伴い本症と診断し得た症例数も増加している。 (6) 粘液水腫性昏睡の診断基準（案）を策定し、治療のためのL-T4静注製剤保存の安定性を検討した。副甲状腺関連疾患：(1),(2) FGF23関連低リン血症性疾患の診断を確立し、その疫学調査を行った結果により、FGF23関連低リン血症性疾患の病因は多様であり、FGF23の本症診断におけるカットオフ値を決定した。また、出生後速やかにFGF23測定を行うとXLH児の早期診断に有用であり、抗FGF23中和抗体は低身長改善に有用であることが示唆された。(3)～(5) ビタミンD不足・欠乏症のガイドラインの病因鑑別のフローチャートは有用であるが、乳幼児のビタミンD欠乏性くる病を完全に診断するには改善の余地があった。また、血清FGF23値はビタミンD欠乏性くる病と遺伝性低リン血症性くる病の鑑別に有用であった。(6) 本研究班により過去に策定した疑性副甲状腺機能低下症の診断の手引きについて、最新の分子生物学的解析の成果をもとに改訂する必要があった。(7) Calcilyticsは常染色体優性低カルシウム血症の治療薬になることが示唆された。糖尿病関連疾患：インスリン受容体異常症B型ならびにC型の診療指針の作成のために、症例が集積された。

結論

これらの疾患は比較的稀であるが、これらの診断基準を策定して全国調査を実施し患者数の実態を把握して、治療指針を確立する。世界的にみてもこれらの疾患の診断および治療指針は未だ確立されていない。さらに一般医家や患者さんに対する公開講座を実施することにより診療指針の啓蒙と浸透を図る。以上の成果は国民の健康と福祉を向上させる上で大きな社会貢献となることが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-23

文献情報

• 文献番号: 201324010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ホルモン受容機構異常に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-007
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 森 昌朋(医療法人社団 三思会 北関東肥満代謝研究所 北関東肥満代謝研究所研究課)

研究分担者(所属機関)

• 松本　俊夫(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　生体情報内科学)
• 赤水　尚史(和歌山県立医科大学・内科学第一講座)
• 村田　善晴(名古屋大学環境医学研究所、生体適応・防御研究部門、発生遺伝分野)
• 廣松　雄治(久留米大学医学部　内科学講座内分泌代謝内科部門)
• 大薗　惠一(大阪大学大学院医学系研究科　小児学講座)
• 杉本　利嗣(島根大学医学部内科学講座)
• 岡崎　亮(帝京大学ちば総合医療センター)
• 田中　祐司(防衛医科大学　総合臨床部)
• 山田　正信(群馬大学大学院医学系研究科　病態制御内科学)
• 片桐　秀樹(東北大学大学院医学系研究科　糖尿病代謝科)
• 小川　渉(神戸大学大学院医学系研究科　糖尿病内分泌内科)
• 福本　誠二(東京大学医学部附属病院　腎臓内分泌内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班では、ホルモン受容機構異常に起因する難病とその関連疾患の調査・解析を行う。特に、甲状腺ホルモン受容機構異常症、副甲状腺ホルモン受容機構異常症ならびに糖尿病インスリン受容機構異常症を対象とする。
　甲状腺関連疾患では(1)甲状腺クリーゼの診療指針 (2)バセドウ病悪性眼球突出症の診断基準 (3)TSH受容体異常症例の集積 (4)甲状腺ホルモン不応症の診断基準 (5)甲状腺ホルモン受容体に変異のない症例の解析 (6)粘液水腫性昏睡の診断基準、副甲状腺関連疾患では (1)FGF23関連低リン血症性疾患の診療指針作成 (2)X染色体優性低リン(XLH)血症性くる病の診療指針 (3) ビタミンD不足・欠乏症の診療指針 (4)ビタミンＤ不足を規定する血清25水酸化ビタミンD閾値解析 (5) ビタミンD不足の骨脆弱性研究 (6)偽性副甲状腺機能低下症の診断基準の改訂、糖尿病関連疾患では (1)B型インスリン抵抗性糖尿病の治療指針 (2)C型インスリン抵抗症糖尿病の診療指針の策定を行う。

研究方法

甲状腺ホルモン受容機構異常症、副甲状腺ホルモン受容機構異常症（ならびに糖尿病インスリン受容機構異常症の発症に関連する甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、活性型ビタミンＤならびにインスリンなどのホルモン作用による受容体と細胞内情報伝達系の解析およびこれらの受容機構異常の疾患モデルとなる遺伝子改変動物の解析に基づき、病態の解明や新規治療法の開発への基盤を築く。これらの情報に立脚して臨床例の病態解析や、遺伝子異常の診断法、血中ホルモン濃度測定系の確立のみならず、診断基準や治療指針の策定を行った。３つの各関連疾患における基礎と臨床情報の統括や臨床サンプルの相互連携、発表運営などの調整は主任研究者が行った。

結果と考察

甲状腺関連疾患：(1)甲状腺クリーゼの全国疫学調査により確実282例と疑い74例が集積され、致死率は11％以上で生存者でも中枢神経系疾患を中心に重篤な後遺症残り、非常に重症な疾患であることが判明した。予後改善のために関連学会との共同のもとで診断・治療のアルゴリズムや重症度分類と治療の診療ガイドラインの作成を行う。 (2)バセドウ病悪性眼球突出症の診断基準（案）を策定し、内科医と眼科医が共に眼症患者の診療にあたることを推奨した。(3) TSH受容体異常症の診断基準策定のための症例集積が成された。(4) ～(5) 甲状腺ホルモン不応症の診断基準を策定し、ホームページ等を用いて広報後、多数症例のTRβ遺伝子解析を無料で実施した。これに伴い本症と診断し得た症例数も増加している。 (6) 粘液水腫性昏睡の診断基準（案）を策定し、治療のためのL-T4静注製剤保存の安定性を検討した。
　副甲状腺関連疾患：(1),(2) FGF23関連低リン血症性疾患の診断を確立し、その疫学調査を行った結果により、FGF23関連低リン血症性疾患の病因は多様であり、FGF23の本症診断におけるカットオフ値を決定した。また、出生後速やかにFGF23測定を行うとXLH児の早期診断に有用であり、抗FGF23中和抗体は低身長改善に有用であることが示唆された。(3)～(5) ビタミンD不足・欠乏症のガイドラインの病因鑑別のフローチャートは有用であるが、乳幼児のビタミンD欠乏性くる病を完全に診断するには改善の余地があった。また、血清FGF23値はビタミンD欠乏性くる病と遺伝性低リン血症性くる病の鑑別に有用であった。(6) 本研究班により過去に策定した疑性副甲状腺機能低下症の診断の手引きについて、最新の分子生物学的解析の成果をもとに改訂する必要があった。(7) Calcilyticsは常染色体優性低カルシウム血症の治療薬になることが示唆された。
　糖尿病関連疾患：インスリン受容体異常症B型ならびにC型の診療指針の作成のために、症例が集積された。

結論

これらの疾患は比較的稀であるが、これらの診断基準を策定して全国調査を実施し患者数の実態を把握して、治療指針を確立する。世界的にみてもこれらの疾患の診断および治療指針は未だ確立されていない。さらに一般医家や患者さんに対する公開講座を実施することにより診療指針の啓蒙と浸透を図る。以上の成果は国民の健康と福祉を向上させる上で大きな社会貢献となることが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 甲状腺クリーゼ、粘液水腫性昏睡、FGF23関連低リン血症、常染色体優性低カルシウム血症の診断・治療指針は確定しておらず、また甲状腺ホルモン不応症、バセドウ病悪性眼球突出症、TSH受容体異常症、くる病・骨軟化症、偽性副甲状腺機能低下症、インスリン受容体異常症の診療指針は不完全である。本研究班では上記疾患の診断・治療指針の策定に努めた。特に、本邦症例の集積と解析を基に世界で初めて、難治性で死亡率の高い甲状腺クリーゼの診断基準が策定され、科学の分野では権威ある米国甲状腺学会誌の表紙を飾り注目された。
• 臨床的観点からの成果: 甲状腺クリーゼの診断基準に基づき疫学調査を行い282例が集積され、致死率は11％で、重篤な中枢神経系後遺症が多いことが判明した。甲状腺ホルモン不応症はバセドウ病やTSH産生腫瘍などと誤診されて不適切な治療を受けている症例が約半数にあがることから、基礎医学研究に基づく診断基準を作成した。FGF23関連低リン血症の診断基準に基づき疫学調査を行い、117症例中腫瘍性骨軟化症35例、X染色体優性低リン血症性くる病36例などを認め、血中FGF23濃度のカットオフ値を30 pg/ml以上と確定した。
• ガイドライン等の開発: 甲状腺ホルモン不応症の診断ガイドライン策定：一般医家の要望に応えて甲状腺ホルモン受容体遺伝子解析を無料で実施し、解析症例（平成23年4月～25年12月）数48家系52例中約46％に変異を認めた。くる病・骨軟化症の診断マニュアルの改訂・検証：ビタミンD欠乏性くる病の24例中12例がくる病の診断基準を満たし、10例がくる病の疑いであったが、血清25(OH)D値を20 ng/ml未満を診断基準に含めることで、確定診断に至る症例が増加した。一方、遺伝性低リン血症性くる病は8例中7例がくる病と診断出来た。
• その他行政的観点からの成果: 平成24年度（平成25年1月25日東京）ならびに平成25年度（平成26年1月30日東京）に公開講座を実施することにより、臨床現場等への診断・治療指針の啓蒙と浸透を図ることが出来た。また、日本内分泌学会、日本甲状腺学会、難病情報センターのホームページに掲載して、パブリックコメントを得ることが出来た。さらに、主任研究者は第86回（平成25年4月26日仙台）および第87回の日本内分泌学会学術総会（平成26年4月25日名古屋）において研究成果について発表して討議を重ね、診療指針の改善を図ることが出来た。
• その他のインパクト: 平成24年度、平成25年度の班会議に於いて一般公開セミナーを開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 64件
• 原著論文（英文等）: 62件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 447件
• 学会発表(国際学会等): 173件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 赤水尚史 ; 特集：甲状腺疾患VI.特論「甲状腺クリーゼの診断と治療」．; 日本臨床 , 70 (11) , 2000-2004 (2012)
• 原著論文2: 村田善晴; 甲状腺ホルモン不応症甲状腺疾患マニュアル改訂第２版; 診断と治療社 , 140-142 (2013)
• 原著論文3: 廣松 雄治 ; バセドウ病眼症の診断と治療．編集 森昌朋 最新医学・別冊 新しい診断と治療のABC 25 甲状腺疾患 改定第２版第4章 診断・管理・治療; 最新医学社 , 142-151 (2012)
• 原著論文4: 大薗恵一; ビタミンDと小児の骨疾患, 岡野登志夫 編，ビタミンDと疾患 改訂版 –基礎の理解と臨床への応用-; 医薬ジャーナル社 , 140-147 (2014)
• 原著論文5: 岡崎亮 ; ビタミンＤの欠乏・不足と充足 ; Clinical Calcium , 21 (11) , 9-16 (2011)
• 原著論文6: 皆川真規 ; 低カルシウム血症の診断アルゴリズム; 小児内科 , 44 (4) , 577-582 (2012)
• 原著論文7: 道上敏美 ; 骨細胞のリン代謝調節機序; 日本臨床 , 71 (Supple2) , 126-130 (2013)
• 原著論文8: Matsumoto T, Sakari M, Okada M, et al.; The androgen receptor in health and disease.; Annu Rev Physiol. , 75 , 201-224 (2013)
• 原著論文9: Shimada T, Fukumoto S ; FGF23 as a novel therapeutic target. ; Exp Med Biol , 728 , 158-170 (2012)
• 原著論文10: Akamizu T, Satoh T, Isozaki O, et al. ; Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationnwide surveys. ; Japan Thyroid Association , 22 (7) , 661-679 (2012)
• 原著論文11: Hiromatsu Y. et al. ; Graves’Ophth almopathy: Epidemiology and Natural History.; Internal Medicine , 53 (5) , 353-360 (2014)
• 原著論文12: Kubota T, Ozono K. ; Serum fibroblast growth factor 23 is a useful marker to distinguish vitamin D-deficient rickets from hypophosphatemic rickets.; Horm Res Paediatr , 81 (4) , 251-257 (2014)
• 原著論文13: Narazaki R，Ihara K，Namba N，Matsuzaki H，Ozono K, et al. ; Linear nevus sebaceous syndrome with hypophosphatemic rickets with elevated FGF-23; Pediatr Nephrol, , 27 (5) , 861-863 (2012)
• 原著論文14: Ohata Y, Ozono K. ; Circulating levels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood.; J Clin Endocrinol Metab , 96 (6) , E943-E947 (2011)
• 原著論文15: Ryo Okazaki, Toshitsugu Sugimoto, Hiroshi Kaji, et al. ; Vitamin D Insufficiency Defined by Serum 25-Hydroxyvitamin D and Parat hyroid Hormone Before and After Ora l Vitamin D3 Load in Japanese Subjects.; J Bone Miner Metab , 29 (1) , 103-110 (2011)
• 原著論文16: Hashimoto K, Ishida E, et al.; Human stearoyl- CoA desaturase 1 (SCD-1) gene expression is negatively regulated by thyroid hormone without direct binding of thyroid hormone receptor to the gene promoter. ; Endocrinology , 154 , 537-549 (2013)
• 原著論文17: Takeshita A, Igarashi-Migitaka J, Koibuchi N, et al. ; Mitotane induces CYP3A4 expression via activation of the steroid and xenobiotic receptor. ; J Endocrinol Feb 15 , 216 (3) , 297-305 (2012)
• 原著論文18: Ohata Y, Arabori H, Namba N, et al. ; Circulating levels of soluble α-Klotho are markedly elevatedin human umbilical cord blood. ; J Clin Endocrinol Metab , 96 , E943-E947 (2011)
• 原著論文19: Kawai M, Kinoshita S, Kimoto A,et al. ; FGF23 suppresses chondrocyte proliferation in the presence of soluble a -Klotho both in vitro and in vivo.; J Biol Chem , 288 , 2414-2427 (2013)
• 原著論文20: Michigami T. ; Extracellular phosphate as a signaling molecule.; Contrib Nephrol , 180 , 14-24 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201324010Z