自己免疫疾患に関する調査研究

文献情報

文献番号
201324008A
報告書区分
総括
研究課題名
自己免疫疾患に関する調査研究
課題番号
H23-難治-一般-005
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
住田　孝之(筑波大学　医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）)
研究分担者(所属機関)
  • 山本　一彦(東京大学大学院医学系研究科内科学専攻アレルギー・リウマチ学)
  • 上阪　等(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科膠原病・ﾘｳﾏﾁ内科学)
  • 竹内　勤(慶應義塾大学医学部リウマチ内科)
  • 田中　良哉(産業医科大学医学部第一内科学講座)
  • 渥美　達也(北海道大学大学院医学研究科　内科学講座・第二内科)
  • 天野　浩文(順天堂大学膠原病・リウマチ内科)
  • 広瀬　幸子(順天堂大学大学院医学研究科分子病理病態学)
  • 三森　明夫(国立国際医療研究センター　膠原病科)
  • 三村　俊英(埼玉医科大学リウマチ膠原病科・リウマチ学)
  • 三宅　幸子(順天堂大学順天堂大学医学部免疫学)
  • 山田　亮(京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター統計遺伝学分野)
  • 三森　経世(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)
  • 神田　隆(山口大学大学院医学系研究科神経内科学教室)
  • 藤本　学(筑波大学医学医療系皮膚科学)
  • 川口　鎮司(東京女子医科大学リウマチ科)
  • 室　慶直(名古屋大学大学院医学系研究科皮膚結合組織病態学分野、皮膚科学)
  • 清水　潤(東京大学医学部附属病院神経内科)
  • 石原　正一郎(東京医科歯科大学大学院脳神経病態学)
  • 太田　晶子(埼玉医科大学医学部公衆衛生学教室)
  • 神人　正寿(熊本大学大学院生命科学研究部皮膚病態治療再建学分野)
  • 梅原　久範(金沢医科大学血液免疫内科学)
  • 川上　純(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科展開医療科学講座)
  • 佐野　統(兵庫医科大学内科学講座リウマチ膠原病科)
  • 坪田　一男(慶應義塾大学医学部眼科学教室)
  • 斎藤　一郎(鶴見大学歯学部口腔病理学講座)
  • 中村　誠司(九州大学大学院歯学研究院)
  • 高村　悦子(東京女子医科大学医学部医科学　眼科)
  • 坪井　洋人(筑波大学　医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
80,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　自己免疫疾患に関して、1)実態把握のために必須な疫学調査、2)疫学調査の統計学的病態解析による予防因子・予後予測因子の提唱、3)病因・病態解明のためにゲノム、ポストゲノム、免疫学的解析に関する国内・国際共同研究、4)実践的かつ国際的視野に立った診断基準の検定・改訂、5)臨床現場で活用できる治療ガイドラインの作成、6)発症機序に基づく新規治療薬の開発などを目的とした。自己免疫疾患の医療の向上、患者のQOLの改善を目指すために必要不可欠な研究プロジェクトである。
　
研究方法
　疾患ごとに三つ分科会にわけて研究を進めた。具体的には、1)SLE/AOSD分科会：山本研究分担者をリーダーとしてSLEを中心に（1）疫学調査、(2)予防因子・予後予測因子解析、(3)ゲノムワイド関連解析、(4)分子免疫学的解析、(5)診療ガイドライン作成、 (6)新規治療法の検討、などを推進した。AOSDは、同様の手法で上記(1)～(6)を推進した。2)PM/DM分科会：上阪研究分担者をリーダーとして、(1)疫学調査、(2)予防因子・予後予測因子解析、(3)ゲノム解析、(4)発症の分子機構解析、(5)国際診断基準の検定、(6)診療ガイドラインの作成、(7)新規治療戦略の開発などをめざした。3)SS分科会では住田が中心となり、（1）疫学調査、(2)予防因子・予後予測因子解析、(3)ゲノム解析、(4)分子レベルでの病因・病態解析、(5)国際診断基準の検証と標準化、(6)診療ガイドラインの作成、(7) 免疫細胞、免疫分子を標的とした新規治療法の検定などを推進した。
結果と考察
1.SLE/AOSD分科会：
　A)SLEに関する臨床調査個人票(2003～2010年度)の解析から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。ゲノムワイド関連解析、分子免疫学的解析を推進した。診療ガイドライン作成および新規治療戦略の準備を進めた。診療ガイドライン作成および新規治療戦略の準備を進めた。
　B)AOSDに対する全国疫学二次調査（2010年度）結果から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。ゲノム解析、分子免疫学的解析を推進した。診療ガイドライン作成および新規治療プロトコールの作成を進めた。

2.PM/DM分科会：
　臨床調査個人票(2003～2011年度)の解析から臨床的特徴、予防因子・予後予測因子候補を提唱した。発症の分子機構解析、ゲノム解析を推進した。診療ガイドライン作成と国際診断基準の検定を進めた。

3.SS分科会：
　全国疫学二次調査（2010年度）結果から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。分子レベルでの病因・病態解析、ゲノム解析、３つの診断基準の検定を推進した。診療ガイドライン作成および免疫細胞、免疫分子を標的とした新規治療法の評価を進めた。
結論
　本研究プロジェクトにおいては、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)/成人ステイル病（AOSD）、皮膚筋炎・多発性筋炎（PM/DM）、シェーグレン症候群（SS）に焦点を当て、疫学調査、予防因子・予後予測因子の提唱、病因・病態解明、診断基準作成・改訂、診療ガイドライン作成、新規治療法の開発・検定を推進した。本研究成果により、効率的で安全性の高い医療が普及することとなり、患者の予後、QOLの改善、医療費の節約化につながると期待される。

公開日・更新日

公開日
2014-07-23
更新日
2015-06-30

文献情報

文献番号
201324008B
報告書区分
総合
研究課題名
自己免疫疾患に関する調査研究
課題番号
H23-難治-一般-005
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
住田　孝之(筑波大学　医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）)
研究分担者(所属機関)
  • 山本　一彦(東京大学大学院医学系研究科内科学専攻アレルギー・リウマチ学)
  • 上阪　等(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科膠原病・ﾘｳﾏﾁ内科学)
  • 竹内　勤(慶應義塾大学医学部リウマチ内科)
  • 田中　良哉(産業医科大学医学部第一内科学講座)
  • 渥美　達也(北海道大学大学院医学研究科　内科学講座・第二内科)
  • 天野　浩文(順天堂大学膠原病・リウマチ内科)
  • 広瀬　幸子(順天堂大学大学院医学研究科分子病理病態学)
  • 三森　明夫(国立国際医療研究センター　膠原病科)
  • 三村　俊英(埼玉医科大学リウマチ膠原病科・リウマチ学)
  • 三宅　幸子(順天堂大学順天堂大学医学部免疫学)
  • 山田　亮(京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター統計遺伝学分野)
  • 三森　経世(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)
  • 神田　隆(山口大学大学院医学系研究科神経内科学教室)
  • 藤本　学(筑波大学医学医療系皮膚科学)
  • 川口　鎮司(東京女子医科大学リウマチ科)
  • 室　慶直(名古屋大学大学院医学系研究科皮膚結合組織病態学分野、皮膚科学)
  • 清水　潤(東京大学医学部附属病院神経内科)
  • 石原　正一郎(東京医科歯科大学大学院脳神経病態学)
  • 太田　晶子(埼玉医科大学医学部公衆衛生学教室)
  • 神人　正寿(熊本大学大学院生命科学研究部皮膚病態治療再建学分野)
  • 梅原　久範(金沢医科大学血液免疫内科学)
  • 川上　純(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科展開医療科学講座)
  • 佐野　統(兵庫医科大学内科学講座リウマチ膠原病科)
  • 坪田　一男(慶應義塾大学医学部眼科学教室)
  • 斎藤　一郎(鶴見大学歯学部口腔病理学講座)
  • 中村　誠司(九州大学大学院歯学研究院)
  • 高村　悦子(東京女子医科大学医学部医科学　眼科)
  • 坪井　洋人(筑波大学　医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　自己免疫疾患に関して、1)実態把握のために必須な疫学調査、2)疫学調査の統計学的病態解析による予防因子・予後予測因子の提唱、3)病因・病態解明のためにゲノム、ポストゲノム、免疫学的解析に関する国内・国際共同研究、4)実践的かつ国際的視野に立った診断基準の検定・改訂、5)臨床現場で活用できる治療ガイドラインの作成、6)発症機序に基づく新規治療薬の開発、などを目的とした。自己免疫疾患の医療の向上、患者のQOLの改善を目指すために必要不可欠な研究プロジェクトである。
研究方法
　疾患ごとに三つ分科会にわけて研究を進めた。具体的には、1)SLE/AOSD分科会：山本研究分担者をリーダーとしてSLEを中心に（1）疫学調査、(2)予防因子・予後予測因子解析、(3)ゲノムワイド関連解析、(4)分子免疫学的解析、(5)診療ガイドライン作成、 (6)新規治療法の検討、などを推進した。AOSDは、同様の手法で上記(1)～(6)を推進した。2)PM/DM分科会：上阪研究分担者をリーダーとして、(1)疫学調査、(2)予防因子・予後予測因子解析、(3)ゲノム解析、(4)発症の分子機構解析、(5)国際診断基準の検定、(6)診療ガイドラインの作成、(7)新規治療戦略の開発などをめざした。3)SS分科会では住田が中心となり、（1）疫学調査、(2)予防因子・予後予測因子解析、(3)ゲノム解析、(4)分子レベルでの病因・病態解析、(5)国際診断基準の検証と標準化、(6)診療ガイドラインの作成、(7) 免疫細胞、免疫分子を標的とした新規治療法の検定などを推進した。
結果と考察
1.SLE/AOSD分科会：
　A)SLEに関する臨床調査個人票(2003～2010年度)の解析から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。ゲノムワイド関連解析、分子免疫学的解析を推進した。診療ガイドライン作成および新規治療戦略の準備を進めた。診療ガイドライン作成および新規治療戦略の準備を進めた。
　B)AOSDに対する全国疫学二次調査（2010年度）結果から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。ゲノム解析、分子免疫学的解析を推進した。診療ガイドライン作成および新規治療プロトコールの作成を進めた。
2.PM/DM分科会：
　臨床調査個人票(2003～2011年度)の解析から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。発症の分子機構解析、ゲノム解析を推進した。診療ガイドライン作成と国際診断基準の検定を進めた。
3.SS分科会：
　全国疫学二次調査（2010年度）結果から予防因子・予後予測因子候補を提唱した。分子レベルでの病因・病態解析、ゲノム解析、３つの診断基準の検定を推進した。診療ガイドライン作成および免疫細胞、免疫分子を標的とした新規治療法の評価を進めた。
結論
　自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)/成人ステイル病（AOSD）、皮膚筋炎・多発性筋炎（PM/DM）、シェーグレン症候群（SS）に焦点を当て、疫学調査、予防因子・予後予測因子の提唱、病因・病態解明、診断基準作成・改訂、診療ガイドライン作成、新規治療法の開発・検定を推進した。本研究成果により、効率的で安全性の高い医療が普及することとなり、患者の予後、QOLの改善、医療費の節約化につながると期待される。

公開日・更新日

公開日
2015-06-30
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201324008C

成果

専門的・学術的観点からの成果
1)SLEの発症機構：GWAS解析、DNAマイクロアレイ法、バイオインフォマテイクス解析などにより疾患感受性遺伝子、発症関連RNA、蛋白などの解析が進んだ。発症におけるFcγRIIB遺伝子、LAG3+Treg細胞やMAIT細胞の機能解析等がなされた。2)PM/DMの発症機構：筋炎モデルマウスを用いた発症、治療解析、抗MDA5抗体の臨床的意義の解析等がなされた。3)SSの発症機構：M3Rに対する自己免疫応答、Th1やTh17サブセットの関与、TLR3を介したアポトーシス機構等が明らかにされた。
臨床的観点からの成果
1)SSおよびAOSDの疫学調査：疫学一次調査(2010年)を施行し、それぞれの患者数が、4,760人、68,483人であることが判明した。二次調査により、それぞれの臨床像を明らかにした。2)SLEおよびPM/DM疫学調査：臨床調査個人票の解析から、SLE患者数は57,253人(2009年)、PM/DM患者数は17,000人（2010年）であることが判明した。個人票の解析からそれぞれの疾患の臨床像を明らかにした。
ガイドライン等の開発
1)SSの診断基準検定：旧厚労省基準(1999年)、アメリカヨーロッパ基準（2002年）、アメリカリウマチ学会基準(2012年)の3基準に関して、日本人SS患者を対象として感度、特異度を検討した。その結果、旧厚労省基準が感度（79.6%）、特異度（90.4%）とともに最も優れている事が判明した。2)PM/DMにおける国際診断基準案（IMCCP案）：日本人患者において検定中。3)SLEの診断基準検定の検定：ACR改訂基準（1997年）とNIH基準（2012年）に関して日本人患者において検討中。
その他行政的観点からの成果
2013年10月9日-12日京都において、厚労省の後援のもと第12回国際シェーグレン症候群シンポジウムを開催した。23カ国から337名（国外から150名）が参加し、2つのsymposium、2つのpanel discussion、10つのworkshop、3つのplenary session、2つのposter sessionにおいて、シェーグレン症候群の診断基準、治療、病因・病態およびIgG4関連疾患に関して、熱い議論が繰り広げられた。
その他のインパクト
文科省の疾患特異的iPS細胞を用いた難病研究班（代表研究者　中畑龍俊、大津真）と厚労省の本班が連携し、SLE、PM/DM、SS、AOSDを対象とした疾患特異的iPS細胞の作成および創薬開発を進めている。

発表件数

原著論文（和文）
123件
原著論文（英文等）
581件
その他論文(和文)
540件
その他論文(英文等)
78件
学会発表(国内学会)
999件
学会発表(国際学会等)
488件
その他成果(特許の出願)
2件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

特許の名称
特発性炎症性筋疾患の予防または治療剤
詳細情報
分類:
特許番号: 特願2012-023521
発明者名: 上阪等
権利者名: 上阪等
出願年月日: 20120206
特許の名称
特発性炎症性筋疾患の予防または治療剤
詳細情報
分類:
特許番号: 特願2012-063595
発明者名: 上阪等
権利者名: 上阪等
出願年月日: 20120321

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Sumida T, Tsuboi H, Iizuka M, et al.
The role of M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells in Sjogren's syndrome: A Critical Review
J Autoimmunity  (2014)
原著論文2
Tsuboi H, Asashima H, Takai C, et al.
Primary and secondary surveys on epidemiology of Sjogren's syndrome in Japan.
Mod Rheumatol  (2014)
原著論文3
Tsuboi H, Hagiwara S, Asashima H, et al.
Validation of different sets of criteria for the diagnosis of Sjogren's syndrome in Japanese patients.
Mod Rheumatol , 23 (2) , 219-225  (2013)
原著論文4
Okada Y, Shimane K, Kochi Y, et al.
A genome-wide association study identified AFF1 as a susceptibility locus for systemic lupus eyrthematosus in Japanese.
PLoS Genet , 8 , e1002455-  (2012)
原著論文5
Ohta A, Nagai N, Nishina M, et al.
Prevalence and Incidence of Polymyositis and Dermatomyositis in Japan.
Mod Rheumatol  (2014)
原著論文6
Ohta A, Nagai M, Nishina M, et al.
Age at onset and gender distribution of systemic lupus erythematosus,polymyositis/dermatomyositis and systemic sclerosis in Japan
Mod Rheumatol , 23 (4) , 759-764  (2013)
原著論文7
Okiyama N, Sugihara T, Oida T, et al.
T lymphocytes and muscle condition act like seeds and soil in a murine polymyositis model
Arthritis Rheum , 64 (11) , 3741-3749  (2012)
原著論文8
Takeuchi T, Suzuki K, Kondo T, et al.
CD3 defects in systemic lupus erythematosus
Ann Rheum Dis , 71 , i78-i81  (2012)
原著論文9
Kubo S, Yamaoka K, Kondo M, et al.
The JAK inhibitor tofacitinib reduces the T cell stimulatory capacity of human monocyte-derived dendritic cells
Ann Rheum Dis  (2014)
原著論文10
Otomo K, Atsumi T, Amengual O, et al.
The efficacy fficacy of Antiphospholipid Score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events
Arthritis Rheum , 64 , 504-512  (2012)
原著論文11
Kawano S, Lin Q, Amano H, et al.
Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systemic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcγRIIB-de ficient C57BL/6 mice
Eur J Immunol , 43 , 1-9  (2013)
原著論文12
Sato-Hayashizaki A, Ohtsuji M, Lin Q, et al.
Presumptive role of 129 strain-derived Sle16 locus for rheumatoid arthritis in a new mouse model with FcγRIIB-deficient C57BL/6 genetic background
Arthritis Rheum , 63 , 2930-2938  (2011)
原著論文13
Sato K, Miyoshi F, Yokota K, et al.
Marked induction of c-Maf protein during Th17 cell differentiation and its implication in memory Th cell development
J Biol Chem , 286 (17) , 14963-14971  (2011)
原著論文14
Shimane K, Kochi Y, Suzuki A, et al.
An association analysis of HLA-DRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in a Japanese population: effects of *09:01 allele on disease phenotypes.
Rheumatology (Oxford) , 57 (7) , 1172-1178  (2013)
原著論文15
Nakashima R, Imura Y, Hosono Y, et al.
The multicenter study of a new assay for simultaneous detection of multiple anti-aminoacyl-tRNA synthetases in myositis and interstitial pneumonia.
PLoS ONE , 9 (1) , e85062-  (2014)
原著論文16
Abe M, Sano Y, Maeda T, Shimizu F, et al.
Establishment and characterization of human peripheral nerve microvascular endothelial cell lines: a new in vitro blood-nerve barrier (BNB) model
Cell Struct Funct , 37 , 89-100  (2012)
原著論文17
Fujimoto M, Matsushita M, Hamaguchi Y, et al.
Autoantibodies to small ubiquitin-like modifier activating enzymes in Japanese patients with dermatomyositis: Comparison with a UK Caucasian cohort
Ann Rheum Dis , 72 , 151-153  (2013)
原著論文18
Sugiura T, Kawaguchi Y, Goto K, et al.
Positive association between STAT4 polymorphisms and polymyositis/dermatomyositis in a Japanese population
Ann Rheum Dis , 71 , 1646-1650  (2012)
原著論文19
Makino K., Jinnin M., Hirano A, et al.
The downregulation of microRNA let-7a contributes to the excessive expression of type I collagen in systemic and localized scleroderma
J Immunol , 190 , 3905-3915  (2013)
原著論文20
Nakamura H, Horai Y, Suzuki T, et al.
TLR3-mediated apoptosis and activation of phosphorylated Akt in the salivary gland epithelial cells of primary Sjogren's syndrome patients
Rheumatol Int , 33 (2) , 441-450  (2013)

公開日・更新日

公開日
2014-06-02
更新日
2019-05-24

収支報告書

文献番号
201324008Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
96,000,000円
(2)補助金確定額
96,000,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 59,101,290円
人件費・謝金 4,101,900円
旅費 2,428,791円
その他 14,368,527円
間接経費 16,000,000円
合計 96,000,508円

備考

備考
自己資金441円、利息67円

公開日・更新日

公開日
2015-06-30
更新日
-