血液凝固異常症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201324005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 血液凝固異常症に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-002
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 村田 満(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 冨山佳昭(大阪大学医学部付属病院・輸血部)
• 藤村欣吾(安田女子大学・共通教育部)
• 桑名正隆(慶應義塾大学医学部)
• 倉田義之(四天王寺大学人間福祉学科)
• 藤村吉博(奈良県立医科大学付属病院・輸血学)
• 和田英夫(三重大学医学部)
• 小亀浩市(国立循環器病研究所センター・分子病態部)
• 小嶋哲人(名古屋大学大学院　医学系研究科)
• 坂田洋一(自治医科大学分子病態治療研究センター・分子病態研究部)
• 宮田敏行(国立循環器病研究所センター・分子病態部)
• 川﨑富夫(厚生会第一病院)
• 横山健次(慶應義塾大学医学部)
• 小林隆夫(浜松医療センター)
• 榛沢和彦(新潟大学教育研究院呼吸循環器外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 56,077,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 研究分担者川崎富夫 平成25年10月1日付 大阪大学医学部より厚生会第一病院へ所属機関を変更

研究報告書（概要版）

研究目的

特定疾患治療研究対象事業である3つの疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性微小血管障害症(TMA)、特発性血栓症について、サブグループに分かれ課題に取り組み、分子病態解析に基づいた診断基準・治療指針の確立と普及と検証、疫学的解析による我が国での発症頻度、予後などの正確な把握を目的としている。平成２５年度は研究班３年目として、疫学調査、診断や治療の標準化（新たな診断基準の作成、治療の参照ガイドの作成および改訂）、疾患のさらなる病態解析と新規治療法の開発に取り組んだ。

研究方法

<ITP>治療の参照ガイドの作成:これまでの臨床研究成果、並びに国内外のITP治療ガイドを参考に原案を作成した。これを本研究班員で構成するITP治療の参照ガイド作成委員会のメンバーで意見交換し、加筆、修正を加えた。さらに本研究班班員全員に公開し意見聴取を行い、訂正されたものを本研究班の見解として日本血液学会雑誌「臨床血液」に公表した。(B)全国のITP臨床調査個人票の解析：各都道府県からのデータを入手し解析した。(C) 特異的診断法の開発：TPO測定、網状血小板比率の測定法の検討を行った。その他、(D) ITPの病態解析、(E) 新規治療法の基礎研究：ITP自然発症モデルマウスを用いた免疫寛容を誘導する新規治療法の開発。<TTP>日本国内の症例を集積した。その中から、先天性TTP:USS症例について同意の得られたものからADAMTS13遺伝子解析を実施した。また、後天性TTPについては、その自己抗体の認識部位などの基礎的な解析を行うとともに、臨床的にinhibitor boostingに注目して解析した。また本研究班が中心となりTTPの診断と治療に関する2つの医師主導治験を計画した。1つは、リツキシマブのTTPに対する保険適用取得を目指すものであり、もう1つはADAMTS13活性とインヒビターの測定の保険収載のための治験である。<特発性血栓症>全国実態個別調査に基づき日本人の静脈血栓塞栓症に適したワルファリンの適正使用の指針づくり、日本人特有な先天性血栓性素因・プロテインS K196E変異につき静脈血栓塞栓症の発症・再発予防に資するエビデンス収集、日本人での静脈血栓塞栓症の発症リスク変異の同定や再発予防に資するエビデンス収集、新潟中越／中越沖／岩手・宮城内陸の各地震、東日本大震災後の被災者に発症した静脈血栓塞栓症の調査、日本人での周術期や産婦人科、精神科、内科領域とくに悪性腫瘍患者などでの静脈血栓塞栓症の発生頻度調査、等を実行した。

結果と考察

<ITP>臨床個人調査表：平成21-23年度に関し、発症年齢、更新年齢とも中高年の男女に最も多い事が確認された。ITP治療の参照ガイドの作成、公表：本研究班にて「成人ITP治療の参照ガイド」を作成し公開した（「臨床血液」誌掲載）、さらに臨床個人調査表の改訂（案）も作成し、新たに「妊娠合併ITP診療の参照ガイド」を産科、小児科、麻酔科の専門家と共同で作成した（「臨床血液」誌に投稿予定）。ITPの病態解析、診断：引き続き検査の標準化を検討した。自己抗体のエピトープの局在部位を同定、新たに開発したITPマウスモデルの解析を行った。<TMA>本邦のデータベース：2012年12月までに日本国内から集積した症例は1149例（2013年末までは現在集計中）。この中からUSSを49例、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の診断基準に合致する症例を55例同定した。後天性TMAは1045例。TTP診断基準案を作成した：英国のTTP診断基準作成責任者Scully先生を日本にお招きし、意見交換を行った。その他USSの遺伝子解析、USS患者の妊娠時の管理、後天性TTPにおけるinhibitor boosting、難治性、再発性TTPに対するリツキシマブの医師主導治験を開始した。<特発性血栓症>医療行政上での成果として、「プロテインS活性測定検査の保険収載」と「ヘパリン在宅自己注射の保険適用」があげられる。その他「不育症を対象とした先天性血栓性素因に関する研究」、「ワルファリン療法施行患者におけるプロトロンビン時間(PT-INR)自己測定の有効性と安全性に関する臨床研究」、「先天性アンチトロンビン欠損症・SERPINC1解析研究」、「アンチトロンビン・レジスタンス」、「自家移植を施行した、比較的若年の日本人多発性骨髄腫患者における血栓症発症の解析」「入院患者における静脈血栓塞栓症発症予知に関する研究」「震災後の静脈血栓塞栓症に関する研究」が行われた。

結論

各研究グループにおいて、診療ガイドの作成、調査票による疾患の実態調査や基礎研究の発展を認め、それら結果に基づいた診断・治療法の確立を目指す研究を遂行した。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

文献情報

• 文献番号: 201324005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 血液凝固異常症に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-002
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 村田 満(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 冨山佳昭(大阪大学医学部付属病院・輸血部)
• 藤村欣吾(安田女子大学・共通教育部)
• 桑名正隆(慶應義塾大学医学部)
• 倉田義之(四天王寺大学人間福祉学科)
• 藤村吉博(奈良県立医科大学付属病院・輸血学)
• 和田英夫(三重大学医学部)
• 小亀浩市(国立循環器病研究所センター・分子病態部)
• 小嶋哲人(名古屋大学大学院　医学系研究科)
• 坂田洋一(自治医科大学分子病態治療研究センター・分子病態研究部)
• 宮田敏行(国立循環器病研究所センター・分子病態部)
• 川﨑富夫(厚生会第一病院)
• 横山健次(慶應義塾大学医学部)
• 小林隆夫(浜松医療センター)
• 榛沢和彦(新潟大学教育研究院呼吸循環器外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 研究分担者川崎富夫 平成25年10月1日付 大阪大学医学部より厚生会第一病院へ所属変更

研究報告書（概要版）

研究目的

本調査研究班は特定疾患治療研究対象事業である3つの疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性微小血管障害症(TMA)、特発性血栓症について、それぞれ3つのサブグループに分かれ課題に取り組むとともにグループ間の相互議論を行うことによって (1) 分子病態解析に基づいた診断基準・治療指針の確立と普及、そしてその効果の検証、(2) 疫学的解析による我が国での発症頻度、予後などの正確な把握を目的とした。疫学調査、診断&#8226;治療の標準化（新たな診断基準の作成、治療の参照ガイドの作成および改訂）、疾患のさらなる病態解析と新規治療法の開発、などを行った。

研究方法

<ITP>臨床個人調査表を基に解析した。またITP臨床個人調査表の改訂作業を行った。ITP治療の参照ガイドについては拘束性を若干弱めた形での治療の参照ガイドを作成した。また妊娠合併ITP管理の参照ガイド作成委員会を組織した。<TMA>　TMA症例の集積、リツキシマブのTTPへの保険適用拡大、ADAMTS13体外診断薬の開発、TTP診断基準の作成に向けての検討、を行った。ADAMTS13体外診断薬の開発を行った。<特発性血栓症>　全国の医療施設を対象にしたアンケート調査研究と日本人静脈血栓塞栓症患者を対象とした調査研究等を行った。

結果と考察

<ITP>臨床個人調査表：平成21-23年度に関し、発症年齢、更新年齢とも中高年の男女に最も多い事が確認された。ITP治療の参照ガイドの作成、公表：本研究班にて「成人ITP治療の参照ガイド」を作成し公開した（「臨床血液」誌掲載）、さらに臨床個人調査表の改訂（案）も作成し、新たに「妊娠合併ITP診療の参照ガイド」を産科、小児科、麻酔科の専門家と共同で作成した（「臨床血液」誌に投稿予定）。ITPの病態解析、診断：引き続き検査の標準化を検討した。自己抗体のエピトープの局在部位を同定、新たに開発したITPマウスモデルの解析を行った。<TMA>本邦のデータベース：2012年12月までに日本国内から集積した症例は1149例（2013年末までは現在集計中）。この中からUSSを49例、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の診断基準に合致する症例を55例同定した。後天性TMAは1045例。TTP診断基準案を作成した：英国のTTP診断基準作成責任者Scully先生を日本にお招きし、意見交換を行った。その他USSの遺伝子解析、USS患者の妊娠時の管理、後天性TTPにおけるinhibitor boosting、難治性、再発性TTPに対するリツキシマブの医師主導治験を開始した。<特発性血栓症>医療行政上での成果として、「プロテインS活性測定検査の保険収載」と「ヘパリン在宅自己注射の保険適用」があげられる。その他「不育症を対象とした先天性血栓性素因に関する研究」、「ワルファリン療法施行患者におけるプロトロンビン時間(PT-INR)自己測定の有効性と安全性に関する臨床研究」、「先天性アンチトロンビン欠損症・SERPINC1解析研究」、「アンチトロンビン・レジスタンス」、「自家移植を施行した、比較的若年の日本人多発性骨髄腫患者における血栓症発症の解析」「入院患者における静脈血栓塞栓症発症予知に関する研究」「震災後の静脈血栓塞栓症に関する研究」が行われた。

結論

研究期間の3年間に診療参照ガイドや疫学調査において成果を充分にあげることができた。ITPについては上記実績に加え、ITP診断に向けた検査の開発ならびに標準化、それらの保険収載などに取り組む必要がある。TMAについては多くのTTP症例を集積して、データベース化をし、TTP診断基準案が作成されたことより、今後はTTPの治療指針の作成が必要である。TTPの診断指針、治療指針の作成のためには、日本国内で保険適用になっていないADAMTS13検査の保険適用取得やTTPにおけるリツキシマブ使用を目指して今後も活動する予定である。また特発性血栓症については人種差を認めるものの日本人にも決して少なくない特発性血栓症（静脈血栓塞栓症）の先天的な誘因となる「先天性血栓性素因」について、その診断基準ならびに診療ガイドラインの作成を目指す。なかでも、日本人に頻度の高い「先天性プロテインS欠損症」の妊娠合併症例診療ガイドラインの作成は重要な課題である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性微小血管障害症(TMA)、特発性血栓症について、それぞれ専門知識を有する分担研究者が３つのサブグループを構成し、分子病態の詳細な解析を行うことが出来た。それら結果に基づき、新たな診断技術や治療標的の設定を行うことが出来た。その結果、本研究は分子病態解析に基づいた診断基準・治療指針の確立と普及、そしてその効果の検証につながる研究となった。
• 臨床的観点からの成果: 上記の専門的・学術的観点の成果である分子病態解析の知見に加え、疾患に対する臨床個人調査票の解析、解析センターにおける患者データベースの構築、薬物療法の全国実態調査、血栓症の発症リスクに関する先天的あるいは後天的要因の全国調査による疫学的解析の知見に基づいて、診断基準の作成、診療ガイドラインの作成等、臨床的有用性の高い取り組みが行われた。また震災時の避難生活におけるDVTの詳細な実態調査は、震災時のDVTに対するマネージメント向上につながっている。
• ガイドライン等の開発: 作成されたガイドライン等は以下の通りである。ITP診断基準（2010年）、ITP診療の参照ガイド（2011年） 、TTP診断基準（2012年）、ITP妊娠合併ITP管理の参照ガイド（2013年）
• その他行政的観点からの成果: 特定疾患治療研究対象事業である3つの疾患、ITP、TMA、特発性血栓症について、疾患に対する臨床個人調査票の解析、患者データベースの構築、薬物療法の全国実態調査、血栓症の発症リスクに関する全国調査を行い、我が国におけるそれぞれの疾患に関する詳細な情報を得ることが出来た。また、ITPの臨床調査個人票を改定し、改訂版を厚労省に提出済みである。
• その他のインパクト: 該当なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 57件
• その他論文(和文): 45件
• その他論文(英文等): 6件
• 学会発表(国内学会): 108件
• 学会発表(国際学会等): 26件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Murata M, Takagi A, Suzuki A, et al.; Development of a new laboratory test to evaluate antithrombin resistance in plasma. ; Thromb Res , 133 (2) , 293-298 (2014)
• 原著論文2: Nakamura M, Miyata T, Ozeki Y, et al.; Current venous thromboembolism management and its outcomes in Japan: the nationwide JAVA observational study. ; Circ J , in press (2014)
• 原著論文3: Kuwana M, Okazaki Y, and Ikeda Y; Detection of circulating B cells producing anti-GPIb autoantibodies in patients with immune thrombocytopenia; PLoS One. , 9 (1) , e86943- (2014)
• 原著論文4: Koyama K. Madoiwa S. Nunomiya S. et al.; Combination of thrombin-antithrombin complex, plasminogen activator inhibitor-1, and protein C activity for early identification of severe coagulopathy in initial phase of sepsis: a prospective observational study.; Criti care , in press (2014)
• 原著論文5: Yamaguchi Y, Abe T, Sato Y, et al.; Effects of VerifyNow P2Y12 test and CYP2C19*2 testing on clinical outcomes of patients with cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis.; Platelets. , 24 (5) , 352-361 (2013)
• 原著論文6: Honda S, Shirotani-Ikejima H, Tadokoro S, et al.; The Integrin-Linked Kinase- PINCH-Parvin complex supports Integrin αIIbβ3 activation.; PLoS One , 8 (12) , e85498- (2013)
• 原著論文7: 清水一亘, 柏木浩和, 冨山佳昭．; Primary ITPにおける抗αIIbβ3自己抗体のエピトープ解析：抗αIIbβ3抗体はβプロペラドメイン内の高度に限定された領域を認識する．; 日本血栓止血学会誌 , 24 (4) , 392-395 (2013)
• 原著論文8: Fan X, Yoshida Y, Honda S, et al.; Analysis of genetic and predisposing factors in Japanese patients with atypical hemolytic uremic syndrome.; Mol Immunol , 54 (2) , 238-246 (2013)
• 原著論文9: Bennett CL, Jacob S, Dunn BL,et al.; Ticlopidine-associated ADAMTS13 activity deficient thrombotic thrombocytopenic purpura in 22 persons in Japan: A Report from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR).; Br J Haematol , 161 , 896-898 (2013)
• 原著論文10: Kawano N, Yokota-Ikeda N, Sugio Y, et al.; Therapeutic modality of 11 patients with TTP: Experience in a single institution in Miyazaki during 2000&#8211;2011.; Intern Med , 52 , 1883-1891 (2013)
• 原著論文11: Mise K, Ubara Y, Matsumoto M, et al.; Long term follow up of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome) on hemodialysis for 19 years.; BMC Nephrol , 14 , 156- (2013)
• 原著論文12: Masashi Akiyama, Daisuke Nakayama, Soichi Takeda, et al.; Crystal structure and enzymatic activity of an ADAMTS13 mutant with the East Asian-specific P475S polymorphism; J Thromb Haemost , 11 (7) , 1399-1414 (2013)
• 原著論文13: Yuka Eura, Koichi Kokame, Toshiro Takafuta, et al.; Candidate gene analysis using genomic quantitative PCR: Identification of ADAMTS13 large deletions in two patients with Upshaw-Schulman syndrome; Mol Genet Genomic Med , in press (2014)
• 原著論文14: Watanabe H, Kikkawa I. Madoiwa S, et al.; Changes in Blood Coagulation-Fibrinolysis Markers By Pneumatic Tourniquet During Total Knee Joint Arthroplasty With Venous Thromboembolism.; J Arthroplasty , 29 , 569-573 (2014)
• 原著論文15: Madoiwa S, Kitajima I, Ohmori T, et al.; Distinct reactivity of the commercially available monoclonal antibodies of D-dimer and plasma FDP testing to the molecular variants of fibrin degradation products.; Thromb Res , 132 , 457-464 (2013)
• 原著論文16: Akiyama M, Nakayama D, Takeda S, et al. ; Crystal structure and enzymatic activity of an ADAMTS-13 mutant with the East Asian-specific P475S polymorphism.; J Thromb Haemost , 11 (7) , 1399-1406 (2013)
• 原著論文17: Mise K, Ubara Y, Matsumoto M, et al.; Long term follow up of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome) on hemodialysis for 19 years: a case report.; BMC Nephrol , 14 , 156- (2013)
• 原著論文18: Liu W, Yin T, Okuda H, et al.; ProteinS K196E mutation, a genetic risk factor venous thromboembolism, is limited to Japanese.; Thromb Res , 132 , 314-315 (2013)
• 原著論文19: K Hanzawa, S Matsuoka, H Takahashi, et al.; requency of Below-The-Knee Deep Vein Thrombosis in Japanese Residents: Control Study for Residents in the Area; International Angiology , 32 (5) , 56- (2013)
• 原著論文20: K Hanzawa, M Ikura, T Nakajima, et al.; Pulmonary Embolism or Ischemic Stroke Increase 8-Year after Mid Niigata Prefecture Earthquake 2004 in the Residents with Asymptomatic Below-The-Knee Deep Vein Thrombosis.; International Angiology , 32 (5) , 78- (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324005Z