特発性造血障害に関する調査研究

文献情報

文献番号
201324004A
報告書区分
総括
研究課題名
特発性造血障害に関する調査研究
課題番号
H23-難治-一般-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
黒川　峰夫(東京大学　医学部附属病院)
研究分担者(所属機関)
  • 小澤　敬也(自治医科大学医学部)
  • 金倉　譲(大阪大学大学院医学系研究科)
  • 中尾　眞二(金沢大学医薬保健研究域)
  • 澤田　賢一(秋田大学医学部)
  • 赤司　浩一(九州大学大学院医学研究院)
  • 宮崎　泰司(長崎大学原爆後障害医療研究所原爆・ヒバクシャ医療部門)
  • 高折　晃史(京都大学大学院医学研究科)
  • 岡本真一郎(慶應義塾大学医学部)
  • 中畑　龍俊(京都大学iPS細胞研究所臨床応用研究部門)
  • 冨田　章裕(名古屋大学大学院医学系研究科)
  • 太田　晶子(埼玉医科大学医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
49,231,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
本研究班では再生不良性貧血、溶血性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症の4疾患を主な対象として、今までの調査研究を発展させつつ、先進性や国際化の視点をとりいれて本領域の疫学・病因・病態・診断・治療・予後などを包摂した研究を推進する。わが国を代表する専門医の力を結集し、疫学の専門家、全国の診療施設や関係学会の参加の下に、小児・成人にわたり本疾患群の全容解明を目指して基礎・臨床双方からのアプローチと大規模な研究推進を行う。
研究方法
1. 再生不良性貧血（再不貧）:①病態に関与する自己抗原の同定をめざす。②赤芽球癆の病因解明と標準療法確立のために前方視的登録システムを構築する。③小児例の実態調査を進め、病態や治療反応性を成人と比較する。④疾患iPS細胞を作製し、病態解明と治療法開発を目指す。⑤臨床調査個人票の解析を進める。
2. 溶血性貧血:①発作性夜間血色素尿症(PNH)に関して、国際会議や本邦の研究会と連携し診断検査の一元化や全国の患者登録体制を確立する。新規補体阻害剤の治療最適化の解析を進める。PNHクローン拡大機序に関する研究を行う。②自己免疫性溶血性貧血の臨床背景の解析を行う。
3. 骨髄異形成症候群:①一元的登録、形態セントラル・レビューを推進・解析する。②輸血後鉄過剰症に対するキレート療法の造血改善効果を検討する。③輸血歴のない患者における鉄動態を調査する。④国際予後予測システムの国内症例における有用性を検証する。⑤末梢血遊離DNAを用いた遺伝子異常の検出系を確立する。⑥小児期発症の各種造血不全の病態や治療に対する反応性を明らかにする。疾患iPS細胞を用いて病態解明と治療法開発を目指す。⑦新規薬剤の効果を検討し、有効性と相関するバイオマーカーを探索する。⑧DNAメチル化阻害剤の移植前後への応用を検討する。
4. 骨髄線維症:現行の前方視的患者登録を継続・発展させる。①「前線維期」の骨髄線維症の調査を行う。②前方視的登録症例登録を継続する。③治療実態の把握と、造血幹細胞移植の治療成績を明らかにする。④自覚症状調査を行う。⑤2次性骨髄線維症についても調査を行う。⑥ヒト化マウスを用いて、造血細胞と間質細胞が病態形成に果たす役割を明らかにする。
5. その他:造血幹細胞移植の成績を、移植時のco-morbidityの程度と移植後後期のQOLを含めて調査する。
結果と考察
再不貧の領域では、疫学調査による診断・治療実態の把握、成人・小児例の比較と小児例の実態調査、発症に関与する自己抗原の特定が進み、その意義を明らかにした。赤芽球癆について再発・難治症例の治療確立に向けた疫学研究を行った。
溶血性貧血の領域では、発作性夜間血色素尿症(PNH)では国際PNH専門家会議や、日本PNH研究会との連携による全国規模の患者登録体制の確立、診断検査の一元化と抗体医薬の使用法の標準化、不応例の解析、進展の機序解明を行った。自己免疫性溶血性貧血の特殊例や難治例の解析を進めた。
骨髄異形成症候群の領域では、形態診断の中央診断を伴う一元登録と追跡調査を進め、病型診断、予後予測、治療効果を解析した。予後予測システムに関する国際共同研究への中核的参加と本邦症例での検討を行った。細胞形態学的異形成の系統と血球減少の関係や、MDS患者のエリスロポエチン値、輸血後鉄過剰症や未輸血患者の体内鉄動態などの調査を通じた病態研究を行った。低形成性MDSの疫学、チロシンキナーゼ阻害剤使用後染色体異常に関して全国調査を行った。末梢血遊離DNAを用いた変異解析やNTBIおよびヘプシジンの測定系の確立など、診断技術の開発も促進した。鉄芽球性貧血、輸血後鉄過剰症や未輸血患者の体内鉄動態、RUNX1変異とBMI1などの転写因子等の解析を通じて、病態の解明を進めた。脱メチル化剤、造血幹細胞移植の役割など治療の最適化の検討も進めた。
骨髄線維症の領域では、前方視的患者登録の継続、適切な治療法の選択や予後予測因子の検証、患者の自覚症状の調査を行った。２次性骨髄線維症についても調査を行った。JAK2遺伝子変異の検出法の開発を行った。
造血幹細胞移植の領域では、MDSにおいて新規薬剤を用いた移植前処置の開発を進めた。実際の移植の達成率を検討する調査やMDSに対する骨髄非破壊的移植の検討を行った。
小児科領域では、先天性疾患からのiPS細胞の樹立による基礎的な検討と、中央診断システムを通じた疫学的検討を通じた両面から病態の把握を行った。
結論
3年間の当研究班での研究成果や海外からの最新の知見を盛り込み、特発性造血障害領域の「診療の参照ガイド」の改訂作業を行った。これはweb上に公開を行うことによって、広く医療の現場で利用できるようにした。また、研究成果を国民へ還元するために、市民公開講座を開催した。

公開日・更新日

公開日
2014-07-23
更新日
2015-06-30

研究報告書（PDF）

文献情報

文献番号
201324004B
報告書区分
総合
研究課題名
特発性造血障害に関する調査研究
課題番号
H23-難治-一般-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
黒川　峰夫(東京大学　医学部附属病院)
研究分担者(所属機関)
  • 小澤　敬也(自治医科大学医学部)
  • 金倉　譲(大阪大学大学院医学系研究科)
  • 直江　知樹(名古屋大学大学院医学系研究科)
  • 中尾　眞二(金沢大学医薬保健研究域)
  • 澤田　賢一(秋田大学医学部)
  • 赤司　浩一(九州大学大学院医学研究院)
  • 宮崎　泰司(長崎大学原爆後障害医療研究所原爆・ヒバクシャ医療部門)
  • 高折　晃史(京都大学大学院医学研究科)
  • 岡本真一郎(慶應義塾大学医学部)
  • 中畑　龍俊(京都大学iPS細胞研究所)
  • 冨田　章裕(名古屋大学大学院医学系研究科)
  • 太田　晶子(埼玉医科大学医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
本研究班では再生不良性貧血、溶血性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症の4疾患を主な対象として、今までの調査研究を発展させつつ、先進性や国際化の視点をとりいれて本領域の疫学・病因・病態・診断・治療・予後などを包摂した研究を推進する。わが国を代表する専門医の力を結集し、疫学の専門家、全国の診療施設や関係学会の参加の下に、小児・成人にわたり本疾患群の全容解明を目指して基礎・臨床双方からのアプローチと大規模な研究推進を行うことを目的とする。
研究方法
1. 再生不良性貧血（再不貧）:①病態に関与する自己抗原の同定をめざす。②赤芽球癆の病因解明と標準療法確立のために前方視的登録システムを構築する。③小児の再不貧の実態調査を進め、病態や治療に対する反応性を成人と比較する。④疾患iPS細胞を作製し、病態解明と治療法開発を目指す。⑤再不貧の臨床調査個人票の解析を進め、改訂を提案する。
2. 溶血性貧血:①発作性夜間血色素尿症(PNH)に関して、国際会議や本邦の研究会と連携し診断検査の一元化や全国規模の患者登録体制を確立する。新規補体阻害剤不応症例や妊娠合併症例を解析する。PNHクローン拡大機序に関する研究を行う。②自己免疫性溶血性貧血のデータベース構築を行う。
3. 骨髄異形成症候群:①一元的登録、形態セントラル・レビューを推進・解析する。②輸血後鉄過剰症の実態調査と鉄キレート療法の有効性を検討する。③国際予後予測システムの確立に参加し、国内症例における有用についても検証する。④低形成性MDSの病態を調べる。⑤末梢血遊離DNAを用いたゲノム・エピゲノム異常の検出系を確立する。⑥小児期発症の各種造血不全の病態や治療に対する反応性を明らかにする。⑦新規薬剤の効果を検討し、有効性と相関するバイオマーカーを探索する。⑧DNAメチル化阻害剤の移植前後への応用を検討する。
4. 骨髄線維症: ①現行の前方視的患者登録を継続・発展させ、患者の自覚症状や二次性骨髄線維症の解析も進める。②治療実態の把握と、造血幹細胞移植の治療成績を明らかにする。③ヒト化マウスを用いて、造血細胞と間質細胞が病態形成に果たす役割を明らかにする。
5. その他:造血幹細胞移植の成績を、移植時のco-morbidityの程度と移植後後期のQOLを含めて調査する。
結果と考察
再生不良性貧血の領域では、疫学調査による診断・治療実態の把握、成人・小児例の比較と小児例の実態調査、発症に関与する自己抗原の特定が進み、その意義を明らかにした。赤芽球癆について再発・難治症例の治療確立に向けた疫学研究を行い、移植後赤芽球癆など新たな病態に調査を広げた。
溶血性貧血の領域では、発作性夜間血色素尿症(PNH)では国際PNH専門家会議や、日本PNH研究会との連携による全国規模の患者登録体制の確立、診断検査の一元化と抗体医薬の使用法の標準化、不応例の解析、進展の機序解明を行った。自己免疫性溶血性貧血の特殊例や難治例の解析を進めた。
骨髄異形成症候群の領域では、形態診断の中央診断を伴う一元登録を進め、解析した。予後予測システム構築に関する国際共同研究への中核的参加と本邦症例での検討を行った。細胞形態学的異形成の系統と血球減少の関係や、MDS患者のエリスロポエチン値、輸血後鉄過剰症や未輸血患者の体内鉄動態などの調査を通じた病態研究を行った。低形成性MDSの疫学、チロシンキナーゼ阻害剤使用後染色体異常に関して全国調査を行った。さらに末梢血遊離DNAを用いた変異解析やNTBIおよびヘプシジンの測定系の確立など、診断技術の開発も促進した。さらに鉄芽球性貧血、輸血後鉄過剰症や未輸血患者の体内鉄動態、RUNX1変異とBMI1などの転写因子等の解析を通じて、病態の解明を進めた。脱メチル化剤、造血幹細胞移植の役割など治療の最適化の検討も進めた。
骨髄線維症の領域では、前方視的患者登録の継続、適切な治療法の選択や予後予測因子の検証、患者の自覚症状の調査を行った。２次性骨髄線維症についても調査を行った。その他、JAK2遺伝子変異の高感度検出法の開発も行った。
造血幹細胞移植の領域では、MDSに対する新規移植前処置の開発を進め、骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植の検討を行った。
小児科領域では、造血障害を来す先天性疾患患者からのiPS細胞の樹立を通じた基礎的な検討と、先天性造血不全症候群に対する中央診断システムを通じた疫学的検討を通じた両面から病態の把握を行った。
結論
3年間の当研究班での研究成果や海外からの最新の知見を盛り込み、特発性造血障害領域の「診療の参照ガイド」の改訂作業を行った。これはweb上に公開を行うことによって、広く医療の現場で利用できるようにした。また、研究成果を国民へ還元するために、市民公開講座を開催した。

公開日・更新日

公開日
2015-06-30
更新日
-

研究報告書（PDF）

行政効果報告

文献番号
201324004C

成果

専門的・学術的観点からの成果
再生不良性貧血の自己抗原の同定や臨床的意義の解明、PNHに対するエクリズマブ不応性の病態解析やクローン拡大機序の解明、骨髄低形成MDSの病態解明、MDSにおけるEPO濃度や鉄過剰症の調査や鉄キレート療法の有効性の検討、末梢血を用いた遺伝子異常の解明、疾患特異的iPS細胞を用いた先天性造血不全の病態解明など、多岐にわたる疾患において重要な知見を得られた。
臨床的観点からの成果
本研究班が扱う殆どの分野で中央登録・セントラルレビュー・追跡調査が構築維持され、全国的な臨床調査が進められた結果、本邦における病態の解明が進んだ。一部の疾患で全国規模でしか実現できない特殊型調査が開始された。MDSの国際的な予後因子の作成に寄与した。原発性骨髄線維症では脾照射についての知見、17年間の疫学調査結果と同種造血幹細胞移植症の有効性を報告した。MDSの予後予測因子（改訂IPSS）別に生命予後と白血病への進展率を明らかにした。2017年には骨髄低形成のMDSの病態について報告した。
ガイドライン等の開発
3年間の当研究班での研究成果や海外からの最新の知見を盛り込み、特発性造血障害領域の「診療の参照ガイド」の改訂作業を行い、平成26年4月に公開した。これはweb 上で誰でも参照できるようにことによって、広く医療の現場で利用できるようにした。また 平成27年、平成29年に改訂版をオープンアクセスのweb上で公開した。
その他行政的観点からの成果
特になし。
その他のインパクト
当研究班の研究成果を含めた特発性造血障害に関する最新の知識をわかりやすく国民へ説明するために、2014年2月1日、東京にて市民公開講座を開催した。当研究班で扱う分野から代表的な5つの疾患をとりあげ、その分野における当研究班の取り組みや最先端の話題について、我が国を代表する講師に解説をしていただいた。患者の会などから多くの参加者が集まり、非常に好評であった。

発表件数

原著論文（和文）
2件
原著論文（英文等）
312件
その他論文(和文)
315件
その他論文(英文等)
3件
学会発表(国内学会)
44件
学会発表(国際学会等)
22件
その他成果(特許の出願)
1件
その他成果(特許の取得)
1件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
1件
市民公開講座の開催

特許

特許の名称
JAK2変異遺伝子の検出方法
詳細情報
分類:
特許番号: 2013-207818
発明者名: 森下総司 小松則夫
権利者名: 順天堂大学
出願年月日: 20131003
国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Murakami Y, N Kanzawa K Saito, et al.
Mechanism for release of alkaline phosphatase caused by glycosylphosphatidylinositol deficiency in patients with hyperphosphatasia mental retardation syndrome.
J. Biol. Chem , 287 (9) , 6318-6325  (2012)
doi: 10.1074/jbc.M111.331090.
原著論文2
Takayuki Tsujioka, Akihito Matsuoka, Yumi Tohyama,et al.
Approach to new therapeutics: Investigation by the use of MDS-derived cell lines.
Current Pharmaceutical Design , 18 (22) , 3204-3214  (2012)
doi: 10.2174/1381612811209023204
原著論文3
Hanaoka N, Murakami Y, Nagata M,et al.
Persistently high quality of life conferred by coexisting congenital deficiency of terminal complement C9 in a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patient.
Blood , 119 (16) , 3866-3868  (2012)
doi: 10.1182/blood-2012-02-408161.
原著論文4
Iriyama C, Tomita A, Hoshino H, et al.
Using peripheral blood circulating DNAs to detect CpG global methylation status and genetic mutations in patients with myelodysplastic syndrome.
Biochem Biophys Res Commun , 419 (4) , 662-669  (2012)
doi: 10.1016/j.bbrc.2012.02.071.
原著論文5
Liu J, Guo YM, Hirokawa M,et al.
A synthetic double-stranded RNA, poly I:C, induces a rapid apoptosis of human CD34(+) cells.
Exp Hematol , 40 (4) , 330-341  (2012)
doi: 10.1016/j.exphem.2011.12.002.
原著論文6
Sugimoto T, Tomita A, Abe A, et al.
Chimeric antisense RNA derived from chromosomal translocation modulates target gene expression.
Haematologica , 97 (8) , 1278-1280  (2012)
doi: 10.3324/haematol.2011.057869.
原著論文7
Ubukawa K, Guo YM, Takahashi M, et al.
Enucleation of human erythroblasts involves non-muscle myosin IIB.
Blood , 119 (4) , 1036-1044  (2012)
doi: 10.1182/blood-2011-06-361907.
原著論文8
Michishita Y, Hirokawa M, Fujishima N,et al.
CDR3-independent expansion of Vδ1 T lymphocytes in acquired chronic pure red cell aplasia.
Immunol Lett , 150 (1-2) , 23-29  (2013)
doi: 10.1016/j.imlet.2012.12.006.
原著論文9
Kaneko S, Sato M, Sasaki G, et al.
Case of cytomegalovirus-associated anti-globulin test-negative autoimmune hemolytic anemia.
Pediatrics International , 55 (6) , 785-788  (2013)
doi: 10.1111/ped.12128.
原著論文10
Kamesaki T,Toyotsuji T, Kajii E.
Characterization of direct antiglobulin test-negative autoimmune hemolytic anemia: A study of 154 case.
Am J Hematol , 88 (2) , 93-96  (2013)
doi: 10.1002/ajh.23356.
原著論文11
Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, et al.
Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab.
N Engl J Med , 370 (7) , 632-639  (2014)
doi: 10.1056/NEJMoa1311084.
原著論文12
Hanaoka N, Murakami Y, Nagata M,et al.
Occupancy of whole blood cells by a single PIGA-mutant clone with HMGA2 amplification in a paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patient having blood cells with NKG2D ligands.
Br J Haematol , 160 (1) , 114-116  (2014)
doi: 10.1111/bjh.12093.
原著論文13
Okabe H, Suzuki T, Uehara E,et al.
The bone marrow hematopoietic microenvironment is impaired in iron-overloaded mice.
Eur J Haematol , 93 (2) , 118-128  (2014)
doi: 10.1111/ejh.12309
原著論文14
Kitanaka A, Takenaka K, Shide K, et al.
Splenic irradiation provides transient palliation for symptomatic splenomegaly associated with primary myelofibrosis: a report on 14 patients.
Int J Hematol , 103 (4) , 423-428  (2016)
doi: 10.1007/s12185-016-1940-3.
原著論文15
Takenaka K, Shimoda K, Uchida N, et al.
Clinical features and outcomes of patients with primary myelofibrosis in Japan: report of a 17-year nationwide survey by the Idiopathic Disorders of Hematopoietic Organs Research Committee of Japan.
Int J Hematol , 105 (1) , 59-69  (2017)
doi: 10.1007/s12185-016-2102-3.
原著論文16
Hiroshi Kawabata, Kaoru Tohyama, Akira Matsuda, et al.
Validation of the revised International Prognostic Scoring System in patients with myelodysplastic syndrome in Japan: results from a prospective multicenter registry. International Journal of Hematology.
Int J Hematol , 106 (3) , 375-384  (2017)
doi: 10.1007/s12185-017-2250-0
原著論文17
Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, et al.
A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study).
Am J Hematol , 92 (12) , 1324-1332  (2017)
doi: 10.1002/ajh.24905.

公開日・更新日

公開日
2015-05-21
更新日
2018-06-11

収支報告書

文献番号
201324004Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
64,000,000円
(2)補助金確定額
64,000,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 33,166,529円
人件費・謝金 8,861,808円
旅費 2,541,612円
その他 4,668,871円
間接経費 14,769,000円
合計 64,007,820円

備考

備考
購入物品の端数が7820円生じた。この7820円は自己資金からの支出を行った。

公開日・更新日

公開日
2015-06-30
更新日
-