情動的側面に着目した慢性疼痛の病態解明と診断・評価法の開発

文献情報

文献番号
201323001A
報告書区分
総括
研究課題名
情動的側面に着目した慢性疼痛の病態解明と診断・評価法の開発
課題番号
H23-痛み-一般-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
南　雅文(北海道大学　大学院薬学研究院)
研究分担者(所属機関)
  • 井上　和秀(九州大学　大学院薬学研究院 )
  • 井上　猛(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 細井　昌子(九州大学　大学病院 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 慢性の痛み対策研究
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
情動的側面に着目した慢性疼痛の病態解明と診断・評価法の開発を目的とし、基礎・臨床が連携・協力して研究を進める。本研究で開発する情動関連脳領域に着目した脳機能画像計測による評価法は、患者のQOLをより直接に反映する新しい慢性疼痛評価法となることが期待される。また、慢性疼痛マーカーとなる情動関連分子の探索は、痛みによる負情動生成に関わる神経機構解明につながるだけでなく、それらマーカー分子を活用したPETなどの脳機能画像計測による評価法開発に役立つ。さらに、研究が遅れている養育環境と関連した情動と慢性疼痛との関係性に関する知見が得られることは、うつ病の蔓延化や虐待の増加に伴い養育行動の異常化が懸念される現代の養育環境を見直し、情動障害を合併した慢性疼痛の予防を促進することに繋がる。
研究方法
１）慢性疼痛における情動の役割の研究では、神経障害性疼痛モデル動物における自発痛により誘発されると考えられる抑うつ様状態を評価する目的で、報酬刺激提示時の側坐核内ドパミン遊離量をインビボマイクロダイアリシス法を用いて検討した。２）慢性疼痛マーカーとなる情動関連分子の探索では、神経障害性疼痛モデルマウスの分界条床核における定量的RT-PCR解析によって遺伝子発現変動の確認を行うと共に、慢性軽度ストレス負荷モデル（Chronic mild stress; CMS）動物の分界条床核における遺伝子発現変化と比較検討した。３）情動を指標とした脳機能画像による慢性疼痛評価法の開発では、慢性疼痛患者の抑うつ症状と感情気質について検討した。４）養育環境に関連した情動を指標とした慢性疼痛評価法の開発では、九州大学心療内科外来初診の慢性疼痛患者65名に、痛みの強度、痛みによる生活障害尺度Pain Disability Assessment Scale (PDAS)、Parental Bonding Instrument (PBI)、Pain Catastrophizing Scale (PCS)の質問紙調査を行った。
結果と考察
１）対照群において報酬刺激（30％スクロース水）提示時に観察される有意な側坐核内ドパミン遊離量上昇が、神経障害性疼痛モデル動物においては消失していることを明らかとした。本実験結果は、報酬課題時の腹側線条体神経活動が慢性疼痛患者で減弱するという検討結果と一致するものであり、慢性疼痛下での抑うつ状態、特にアンヘドニアの評価法として、実験動物での側坐核内ドパミン遊離、ヒトでの腹側線条体神経活動計測の有用性を示すものと考えられる。２）腹側分界条床核におけるβ１ノルアドレナリン受容体遺伝子および5-HT2Aセロトニン受容体遺伝子が神経障害性疼痛モデルマウスで有意かつ特異的に発現増加することを見出した。これら受容体分子が慢性疼痛評価に役立つマーカー分子となる可能性が示された。３）慢性疼痛患者では不安気質と抑うつ気質が心理的素因であることが示唆された。４）PBIの平均値（±SD）は、母親のケア24.1（±8.9）、過干渉12.6（±8.3）、父親のケア19.7（±8.8）、過干渉12.3（±7.4）であった。父親の過干渉のスコアは、痛みの強さ、生活障害、破局化と有意な正相関がみられた。また、回帰分析でも、父親の過干渉のみが慢性疼痛の痛みの強さや生活障害、破局化に関連していた。以上より、被養育体験が慢性疼痛の病態に関連する可能性が示唆された。
結論
神経障害性疼痛モデルラットにおいて、報酬刺激提示時の側坐核ドパミン遊離量増加が消失していることを明らかとした。慢性疼痛時に特異的に変動する慢性疼痛マーカー候補分子として、腹側分界条床核におけるβ１ノルアドレナリン受容体遺伝子および5-HT2Aセロトニン受容体遺伝子を見出した。これら受容体分子が慢性疼痛評価に役立つマーカー分子となる可能性が示された。ヒトにおいて不安気質と抑うつ気質が慢性疼痛患者の心理的素因であることが示唆された。心療内科を受診する慢性疼痛患者難治例では、父親の過干渉の養育スタイルが、痛みの強さ、生活障害、破局化といった痛み関連指標と関連していた。慢性疼痛難治例での父親や母親の養育スタイルは全般にケアが一般住民よりも低く、父親の過干渉が症状の重症度に差をつくるメカニズムが考えられた。

公開日・更新日

公開日
2015-06-29
更新日
-

文献情報

文献番号
201323001B
報告書区分
総合
研究課題名
情動的側面に着目した慢性疼痛の病態解明と診断・評価法の開発
課題番号
H23-痛み-一般-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
南　雅文(北海道大学　大学院薬学研究院)
研究分担者(所属機関)
  • 井上　和秀(九州大学　大学院薬学研究院)
  • 井上　猛(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 細井　昌子(九州大学　大学病院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 慢性の痛み対策研究
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
情動的側面に着目した慢性疼痛の病態解明と診断・評価法の開発を目的とし、基礎・臨床が連携・協力して研究を進める。本研究で開発する情動関連脳領域に着目した脳機能画像計測による評価法は、患者のQOLをより直接に反映する新しい慢性疼痛評価法となることが期待される。また、慢性疼痛マーカーとなる情動関連分子の探索は、痛みによる負情動生成に関わる神経機構解明につながるだけでなく、それらマーカー分子を活用したPETなどの脳機能画像計測による評価法開発に役立つ。さらに、研究が遅れている養育環境と関連した情動と慢性疼痛との関係性に関する知見が得られることは、うつ病の蔓延化や虐待の増加に伴い養育行動の異常化が懸念される現代の養育環境を見直し、情動障害を合併した慢性疼痛の予防を促進することに繋がる。
研究方法
１）慢性疼痛における情動の役割の研究では、負情動生起が疼痛閾値に及ぼす影響を検討した。さらに、報酬刺激提示時に観察される側坐核内ドパミン遊離上昇に及ぼす慢性疼痛の影響を検討した。２）神経障害性疼痛モデル動物における分界条床核、島皮質、帯状回での遺伝子発現変化の網羅的解析行などにより、慢性疼痛マーカーとなる情動関連分子を探索でした。３）気分と痛み、行動抑制系・賦活系が社会的機能に複合的に及ぼす影響を質問紙によって解析し、腹側線条体の報酬系における神経活動との相関を検討した。また、慢性疼痛患者の抑うつ症状と感情気質について検討した。４）養育環境に関連した情動を指標とした慢性疼痛評価法の開発では、２３年度には、久山町一般住民において慢性疼痛を有しない群と慢性疼痛を有する群、九州大学病院心療内科において慢性疼痛の治療を希望した外来群および入院群の４群の女性において、２４年度には、久山町一般住民において、２５年度は九州大学病院を受診した慢性疼痛患者を対象として、被養育体験と慢性疼痛との関連について検討した。
結果と考察
１）慢性疼痛における情動の役割の研究では、２３～２４年度の研究において、負情動生起により、疼痛閾値の低下（痛覚過敏）傾向が観察され、負情動が痛みを増悪することを示唆する結果を得た。２５年度は、報酬刺激提示時に観察される側坐核内ドパミン遊離上昇が、神経障害性疼痛モデル動物においては消失していることを明らかとし、痛みによる抑うつ・アンヘドニアの神経機構の一端を明らかにした。２）慢性疼痛マーカーとなる情動関連分子の探索では、神経障害性疼痛モデル動物における分界条床核（２３年度）、島皮質、帯状回（２４年度）での遺伝子発現変化の網羅的解析行うとともに、RT-PCR解析や行動薬理学的解析による絞り込み（２３～２５年度）により。CRF、β1アドレナリン受容体、5-HT2Aセロトニン受容体などの慢性疼痛マーカー候補分子を見出した。３）情動を指標とした脳機能画像による慢性疼痛評価法の開発では、気２３年度は、１５名の健常者において、fMRIにより報酬予測課題における腹側線条体の神経活動亢進を確認し。２４年度は慢性疼痛患者においてその活動低下を観察した。２５年度は、慢性疼痛患者の抑うつ症状と感情気質について検討し、慢性疼痛患者では不安気質と抑うつ気質が心理的素因であることを示唆する結果を得た。４）久山町一般住民において慢性疼痛を有しない群と慢性疼痛を有する群、九州大学病院心療内科において慢性疼痛の治療を希望した外来群および入院群の４群の女性において、過干渉で冷淡な両親の養育スタイルが慢性疼痛の自覚的重症感に関連している可能性を示した。久山町一般住民では、女性が慢性疼痛の有症率について被養育体験の影響を受けやすく、父親や母親の養育スタイルによっては、良好な養育スタイルを受けた群と比較して慢性疼痛の有症率が約２倍にもなっていることを明らかにした。九州大学病院を受診した慢性疼痛患者では、父親の過干渉の養育スタイルが、痛みの強さ、生活障害、破局化といった痛み関連指標と関連していることを明らかにした。
結論
１）負情動が痛みを増悪すること、さらには、報酬刺激提示時に観察される側坐核内ドパミン遊離が、痛みによる抑うつ・アンヘドニアの評価に有用である可能性を示した。２）慢性疼痛の治療効果評価のためのバイオマーカーや創薬標的として、CRF、β1アドレナリン受容体、5-HT2Aセロトニン受容体などの分子が有用である可能性を示した。３）腹側線条体の報酬予測課題における神経活動計測が慢性疼痛評価に利用できる可能性を示した。４）慢性疼痛患者の医療への依存度に影響を与える自覚的重症感を減少させQOLを上げていくために、情動の安定性に影響を与える両親の養育スタイルが重要であることが示唆された。

公開日・更新日

公開日
2015-06-29
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201323001C

成果

専門的・学術的観点からの成果
痛みによる負情動生成の神経機構を明らかにし、脳内「不快神経」を同定した。研究成果は、国際的にも高く評価される米国神経科学雑誌に掲載された。
臨床的観点からの成果
医療への依存度に影響を与える慢性疼痛の自覚的重症感、生活障害、破局化を減少させ患者のQOLを上げるために、情動の安定性に影響を与える両親の養育スタイルを考慮した治療が重要であることを示した。
ガイドライン等の開発
現在までのところは、ガイドラインの開発等に直接貢献していないが、両親の養育スタイルが慢性疼痛の難治化に関与することを明らかにした本研究成果は、慢性疼痛治療のガイドライン等の作成に将来貢献できるものと期待している。
その他行政的観点からの成果
現在までのところは、ガイドラインの開発等に直接貢献していないが、両親の養育スタイルが慢性疼痛の難治化に関与することを明らかにした本研究成果は、慢性疼痛治療や子供の養育にかかわる行政施策に反映されることが期待される。
その他のインパクト
研究代表者の南雅文と研究分担者の細井昌子は、第86回日本薬理学会年会（2013年3月21-23日、福岡）の市民公開講座にて研究成果を講演した。また、痛みによる負情動生成の神経機構を明らかにし、脳内「不快神経」を同定した研究成果は、毎日新聞、産経新聞、北海道新聞などのマスコミで紹介された。

発表件数

原著論文（和文）
6件
原著論文（英文等）
9件
その他論文(和文)
3件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
53件
学会発表(国際学会等)
9件
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
1件
第86回日本薬理学会年会（福岡）　市民公開講座「難治性疼痛：心と痛みの関係について」　2013年3月23日

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Ide S, Hara T, Ohno A, et al.
Opposing roles of corticotropin- releasing factor and neuropeptide Y within the dorsolateral bed nucleus of the stria terminalis in the negative affective component of pain in rats.
J Neurosci. , 33 (14) , 5881-5894  (2013)
10.1523/JNEUROSCI.4278-12.2013
原著論文2
Shibata M, Ninomiya T, Jensen MP, et al.
Alexithymia is associated with greater risk of chronic pain and negative affect and with lower life satisfaction in a general population: the Hisayama Study.
PLoS One , 9 (3) , e90984-  (2014)
10.1371/journal.pone.0090984
原著論文3
Minami M, Ide S
How does pain induce negative emotion? Role of the bed nucleus of the stria terminalis in pain-induced place aversion.
Curr Mol Med , 15 (2) , 184-190  (2015)
10.2174/1566524015666150303002336

公開日・更新日

公開日
2014-06-16
更新日
2018-06-11

収支報告書

文献番号
201323001Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
13,000,000円
(2)補助金確定額
13,000,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 9,047,388円
人件費・謝金 0円
旅費 721,612円
その他 231,000円
間接経費 3,000,000円
合計 13,000,000円

備考

備考
-

公開日・更新日

公開日
2015-06-26
更新日
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