アトピー性皮膚炎の発症・症状の制御および治療法の確立普及に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201322008A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アトピー性皮膚炎の発症・症状の制御および治療法の確立普及に関する研究
• 課題番号: H23-免疫-一般-008
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 古江 増隆(九州大学 医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 玉利真由美(理化学研究所　統合生命医科学研究センター呼吸器・アレルギー疾患研究チーム)
• 中村晃一郎(埼玉医科大学皮膚科 )
• 大矢　幸弘　　(国立成育医療研究センター 生体防御系内科部 アレルギー科)
• 稲垣　直樹　　(岐阜薬科大学機能分子学大講座薬理学研究室 )
• 菅谷　誠　(東京大学大学院医学系研究科　皮膚科学)
• 佐伯　秀久　　(東京慈恵会医科大学皮膚科 )
• 秀　道広　(広島大学大学院医歯薬保健学研究院皮膚科学 )
• 高森　建二　　(順天堂大学医学部附属浦安病院 皮膚科 )
• 相馬　良直(聖マリアンナ医科大学皮膚科学 )
• 浜崎　雄平　　(佐賀大学医学部小児科学 )
• 竹内　聡(九州大学大学院医学研究院皮膚科学分野 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 15,016,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我々は、これまでの厚生労働省科学研究で数多くの研究成果とともに「アトピー性皮膚炎について一緒に考えましょう」（http://www.kyudai-derm.org/atopy/）、「アトピー性皮膚炎―よりよい治療のためのEvidence-Based Medicineとデータ集」（http://www.kyudai-derm.org/atopy_ebm/index.html）「アトピー性皮膚炎、かゆみをやっつけよう」（http://www.kyudai-derm.org/kayumi/index.html）、「アトピー性皮膚炎の標準治療」（http://www.kyudai-derm.org/atopy_care/index.html）を公表し、医療従事者へのエビデンスに基づき、整理された専門知識の提供および患者に向けにわかりやすい治療、病状解説の場を提供し、リニューアルしてきた。これらのウェブサイトでは多くの患者を悩ましQOLの低下を招いているアトピー性皮膚炎(AD)の痒みの具体的な治療法、家庭での対策わかりやすく解説し、開設以来、患者を中心に非常に多くのアクセスを記録している。本研究では、ADの発症に関与する諸因子をコホート研究にて明らかにするとともに、ADの重要な症状である痒みと炎症の機序を生物学的ならびに遺伝学的に解明し、これらの研究成果を踏まえ、標準治療とその工夫・治療効果を分かりやすく具体的に国民に普及させることを目的とする。　　　

研究方法

2001年から樹立した石垣島検診コホートでは、毎年700名前後の0-6歳保育園児の検診、アンケート、採血を行っている。本研究では血中MDC測定、フィラグリン遺伝子多型解析を行った。また遺伝学的研究では既採取のAD患者919例、健常人1032例の遺伝子サンプルを含む集団で遺伝学的解析を行った。
基礎研究では、アトピー・掻痒マウスモデルを用いた、in vivo siRNAによる治療的制御、かゆみ・皮膚炎抑制遺伝子のプロモーター領域の同定と制御法の探索、治療薬のタクロリムス軟膏のかゆみ予防効果、セロトニン感受性痒み伝達神経の電気生理学的探索、抗IL-33抗体治療効果をみた。臨床研究では、ADが睡眠や就労に与える影響、AD患者血清からの新規かゆみ因子同定、かゆみ関連因子IL-31のAD患者での解析、AD患者の汗中かゆみ物質の同定、AD患者由来樹状細胞のアレルギー関連因子解析、小児ADでの卵早期摂取による食物アレルギー予防及び皮膚炎への影響を調べるプラセボコントロール試験を行う。
また、「アトピー性皮膚炎についていっしょに考えましょう」というウェブサイトを患者会と協力し、患者視点でわかりやすいようにリニューアルする。

結果と考察

石垣島コホート2006－2008年度の血清を用いてAD園児でのTh2ケモカインMDC値高値を示し、また疾患関連因子である保湿因子フィラグリン遺伝子変異の有無が高温多湿の石垣島ではアトピー性皮膚炎の発症に必ずしも寄与しないこと、AD発症因子としてRAG1、2、SOCS1、NGFR、NLRP10、CCR4の関与を示した。　
モデルマウスを用いた基礎研究ではTNF-α誘導性の起痒物質NGFがin vivo siRNA局所注射での抑制、皮膚炎と掻破抑制に有効なSema3Aを発現プロモーターRORαを同定、同作動薬によるSema3A発現誘導、モデルマウスでFK506のかゆみ抑制効果が外用中止後3日までは持続しその後徐々に消失すること、多様式ニューロンのセロトニン感受性かゆみ伝達神経、抗IL-33抗体治療による皮膚炎抑制を確認した。　
臨床研究ではAD患者の労働生産性と睡眠の障害度と重症度スコアや皮膚QOLスコアとの相関、AD患者でのかゆみ物質GRPとautotaxin高値、AD患者由来の樹状細胞Th2ケモカインMDCの産生能高値、重症度マーカーTARCとSCORAD、掻痒VAS、好酸球数、LDHとの相関、ADでの発汗かゆみの原因物質として、常在真菌マラセチア分泌タンパクを同定した。また、生後6ヶ月～1歳児による卵の早期摂食による食物アレルギーの発症抑制による皮膚炎への関与を臨床試験中である。

結論

平成25年度の本研究によって基礎的、臨床的に多くの新知見が得られ、また現在も成果を得るべく継続中である。患者教育ウェブサイトは患者会の協力のもと、患者側からの視点を加えて再構成した。さらに成果を整理・解析し、科学論文や患者教育ウェブサイトの充実を通してアトピー性皮膚炎の正しい治療の普及を図りたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201322008B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アトピー性皮膚炎の発症・症状の制御および治療法の確立普及に関する研究
• 課題番号: H23-免疫-一般-008
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 古江 増隆(九州大学 医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 玉利　真由美　　(理化学研究所　統合生命医科学研究センター 呼吸器・アレルギー疾患研究チーム　)
• 中村　晃一郎(埼玉医科大学皮膚科)
• 大矢　幸弘(国立成育医療研究センター 生体防御系内科部 アレルギー科)
• 稲垣　直樹(岐阜薬科大学機能分子学大講座薬理学研究室)
• 菅谷　誠(東京大学大学院医学系研究科　皮膚科学)
• 佐伯　秀久　　(東京慈恵会医科大学皮膚科)
• 秀　道広(広島大学大学院医歯薬保健学研究院皮膚科学)
• 高森　建二(順天堂大学医学部附属浦安病院 皮膚科)
• 相馬　良直(聖マリアンナ医科大学皮膚科学 )
• 浜崎　雄平(佐賀大学医学部小児科学)
• 竹内　聡(九州大学大学院医学研究院皮膚科学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我々は、これまでの厚生労働省科学研究で数多くの研究成果とともに「アトピー性皮膚炎について一緒に考えましょう」（http://www.kyudai-derm.org/atopy/）、「アトピー性皮膚炎―よりよい治療のためのEvidence-Based Medicineとデータ集」（http://www.kyudai-derm.org/atopy_ebm/index.html）「アトピー性皮膚炎、かゆみをやっつけよう」（http://www.kyudai-derm.org/kayumi/index.html）、「アトピー性皮膚炎の標準治療」（http://www.kyudai-derm.org/atopy_care/index.html）を公表し、医療従事者へのエビデンスに基づいた専門知識および患者に向けにわかりやすい治療、病状解説の場を提供し、リニューアルしてきた。これらのウェブサイトでは多くの患者を悩ましQOLの低下を招くアトピー性皮膚炎(AD)の痒みの治療法、家庭での対策わかりやすく解説し、開設以来、患者を中心に非常に多くのアクセスを得ている。本研究では、AD発症因子をコホート研究にて明らかにするとともに、ADの重要な症状である痒みと炎症の機序を生物学的ならびに遺伝学的に解明し、これらの研究成果を踏まえ、標準治療とその工夫・治療効果を分かりやすく具体的に国民に普及させることを目的とする。　　　

研究方法

2001年から樹立した石垣島検診コホートでは、毎年700名前後の0-6歳保育園児の検診、アンケート、採血を行っている。本研究では発症因子探索、血中MDC測定、フィラグリン遺伝子多型解析を行った。また遺伝学的研究では既採取のAD患者919例、健常人1032例の遺伝子サンプルを含む集団で遺伝学的解析を行った。
基礎研究では、アトピー・掻痒マウスモデルを用いた、in vivo siRNAによる治療的制御とかゆみ抑制物質探索、かゆみ・皮膚炎抑制遺伝子のプロモーター領域の同定と制御法の探索、治療薬のタクロリムス軟膏のかゆみ予防効果、セロトニン感受性痒み伝達神経の電気生理学的探索、抗IL-33抗体治療効果をみた。臨床研究では、ADが睡眠や就労に与える影響、AD患者血清からの新規かゆみ因子同定、かゆみ関連因子IL-31のAD患者での解析、AD患者の汗中かゆみ物質の同定、AD患者由来樹状細胞のアレルギー関連因子解析、小児ADでの卵早期摂取による食物アレルギー予防及び皮膚炎への影響を調べるプラセボコントロール試験を行う。
また、「アトピー性皮膚炎についていっしょに考えましょう」というウェブサイトを患者会と協力し、患者視点でわかりやすいようにリニューアルする。

結果と考察

石垣島コホートではのべ7856人の保育園児を調査しAD平均有病率は6.3％、罹患危険因子として本人の気管支喘息と卵アレルギー、父親や同胞のAD、重症化因子として卵アレルギーを確認、AD園児でのTh2ケモカインMDC値高値,フィラグリン遺伝子変異の有無がアトピー性皮膚炎の発症に必ずしも寄与しないこと、遺伝解析によってTh2型ケモカインMDCのほか、RAG1、2、SOCS1、NGFR、NLRP10、CCR4をAD発症因子に加えた。　
基礎研究ではTNF-α誘導性の起痒物質NGFのin vivo siRNA注射での抑制、タデアイによるかゆみ抑制、皮膚炎・掻破抑制因子Sema3Aの発現プロモーターRORαを同定しその制御とSema3A軟膏の開発、同作動薬によるSema3A発現誘導、モデルマウスでFK506のかゆみ抑制効果が外用中止後3日までは持続しその後徐々に減弱、多様式ニューロンのセロトニン感受性かゆみ伝達神経の解剖学的局在、抗IL-33抗体治療による皮膚炎の抑制効果を確認した。　
臨床研究ではAD患者の労働生産性と睡眠の障害度と重症度スコアや皮膚QOLスコアが相関、AD患者でのかゆみ因子GRPとautotaxin高値、AD患者由来の樹状細胞Th2ケモカインMDCの産生能高値、重症度マーカーTARCとSCORAD、掻痒VAS、好酸球数、LDHとの相関、ADでの汗中のかゆみ原因物質として常在真菌マラセチア分泌タンパクを同定し不活化スプレーを開発した。また、生後6ヶ月～1歳児による卵の早期摂食による食物アレルギーの発症抑制と皮膚炎への関与を臨床試験中である。

結論

平成23－25年度の本研究によって基礎的、臨床的に多くの新知見が得られ、また現在も成果を得るべく継続中である。患者教育ウェブサイトは患者会の協力のもと、患者側からの視点を加えて再構成した。さらに成果を整理・解析し、科学論文や患者教育ウェブサイトの充実を通してアトピー性皮膚炎の正しい治療の普及を図りたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201322008C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 基礎では、NGFsiRNAのかゆみ治療としての可能性を示した。タクロリムス（FK）の抗かゆみ効果は外用中断3日後まで持続し、臨床結果と一致した。プロアクティブ療法の調整に重要な知見である。また、プロモーター制御による抗炎症・かゆみ物質Sema3Aの発現調節技術は低コストの新薬開発の可能性ある。ADと関連するIL-33の抗体治療が、マウスの慢性皮膚病部を改善した。マウスで5-HT誘発によるかゆみ特異的神経と上位伝達ニューロン分布を決定した。中枢での痒み知覚研究に寄与すると思われる。
• 臨床的観点からの成果: AD患者の労働生産性障害度や睡眠障害度は重症度SCORADやQOLスコアと相関した。かゆみ物質としてGRPとautotaxinが同定され、重症度マーカーTARCがSCORAD、掻痒VAS、好酸球数、LDHと相関した。また、AD患者末梢血由来の樹状細胞でTh2ケモカインMDCが上昇していた。また、発汗によるかゆみの悪化因子として常在真菌であるマラセチア禁の分泌タンパクMGL1304を同定した。さらに乳幼児ADへのプロアクティブ療法介入が食物アレルギーの合併率に与える影響をしらべている（登録中）。
• ガイドライン等の開発: 我々は、これまでに「アトピー性皮膚炎―よりよい治療のためのEvidence-Based Medicineとデータ集」「アトピー性皮膚炎、かゆみをやっつけよう」臨床家向け、患者教育ウェブサイトを公表、アップデートしている。今回、好評の患者教育ウェブサイト「アトピー性皮膚炎についていっしょに考えましょう」を患者会と協力してアップデートし、多くの患者を悩ましQOLの低下を招いているADの痒みの具体的な治療法、家庭での対策を、患者視点からよりわかりやすく解説している。
• その他行政的観点からの成果: 石垣島コホートおよび遺伝子解析では新規のAD患児の罹患因子の同定や卵アレルギーとAD罹患および重症度との関わり、Th2ケモカインMDCなど8領域に加えRAG1,2、SOCS1,NGFR、NLRP10.CCR4の関与が示唆された。ADの主要罹患因子である天然保湿因子フィラグリン変異の有無は、高温多湿な石垣島では乳幼児ADの罹患因子ではなかった。石垣島乳幼児のAD有病率は6.3％と本土調査の約半分であり、保湿（又は多湿）による予防効果を示唆しているかもしれない。
• その他のインパクト: 秀らのグループにより、皮膚の常在真菌であるマラセチア（Malassezia globosa）の分泌タンパクMGL1304が、ＡＤ患者の発汗によるかゆみの原因物質として同定された。汗による悪化因子がはじめて具体的に同定されたことで、毎日新聞や、現在若壮年層へのニュース発信の中心となっているネットニュースなどでもトップで取り上げられ、衆目のこととなった。既に同成分の不活化剤がスプレーや入浴剤として製品化、特許取得されている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 55件
• 原著論文（英文等）: 152件
• その他論文(和文): 55件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 116件
• 学会発表(国際学会等): 25件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 3件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

特許

• 特許の名称: 一塩基多形に基づくアトピー性皮膚炎の検査方法（アトピー性皮膚炎の羅患リスクの検査方法）
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-192247 ; 発明者名: 玉利真由美、広田朝光、久保充明 ; 出願年月日: 20120831

• 特許の名称: ヒト汗中に含まれる新規ﾋｽﾀﾐﾝ遊離物質
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-145814→PCT/JP2013/067396 ; 発明者名: 秀道広、平郡隆明、石井香、三原祥嗣、平郡真記子、イェンスーエム・シュレーダー ; 出願年月日: 20130625

• 特許の名称: セマフォリン３Ａの発現調節方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2013-097100 ; 発明者名: 鎌田弥生、冨永光俊、高森建二 ; 出願年月日: 20130502

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yasukochi Y, Uchi H,Okano S, Yamamoto H, Furue M 他; Atopic dermatitis with CD30-positive anaplastic large cell lymphoma. ; Eur J Dermatol. , 24 (1) , 132-133 (2014)
• 原著論文2: Dugu L, Nakahara T, Wu Z, Uchi H, Liu M, Hirano K, Yokomizo T, Furue M. ; Neuronatin is related to keratinocyte differentiation by up-regulating involucrin. ; J Dermatol Sci. , 73 (3) , 225-231 (2014)
• 原著論文3: Chiba T, Tatematsu S, Nakao M, Furue M.; Urinary biopyrrin: a potential inflammatory marker of atopic dermatitis. ; Ann Allergy Asthma Immunol. , 112 (2) , 182-183 (2014)
• 原著論文4: Hiragun T, Ishii K, Hiragun M, Suzuki H, Kan T,Hide M 他; Fungal protein MGL_1304 in sweat is an allergen for atopic dermatitis patients. ; J Allergy Clin Immunol. , 132 (3) , 608-615 (2013)
• 原著論文5: Morino-Koga S, Uchi H, Tsuji G, Takahara M, Kajiwara J, Hirata T, Furue M. ; Reduction of CC-chemokine ligand 5 by aryl hydrocarbon receptor ligands. ; J Dermatol Sci. , 72 (1) , 9-15 (2013)
• 原著論文6: Kawakami T, Kimura S, Haga T, Doi R, Kyoya M, Nakagawa K, Soma Y.; Health-related quality of life assessed by the effect of bepotastine besilate in patients with pruritus: importance of emotions score in atopic dermatitis. ; J Dermatol. , 39 (6) , 527-530 (2012)
• 原著論文7: Negi O, Tominaga M, Tengara S, Kamo A, Taneda K, Suga Y, Ogawa H, Takamori K. ; Topically applied semaphorin 3A ointment inhibits scratching behavior and improves skin inflammation in NC/Nga mice with atopic dermatitis. ; J Dermatol Sci. , 66 (1) , 37-43 (2012)
• 原著論文8: Hirota T,Saeki H,Takeuchi S, Furue M, Nakamura Y, Tamari M 他; Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population. ; Nat Genet. , 44 (11) , 1222-1226 (2012)
• 原著論文9: Hirota T, Saeki H, Tomita K,Esaki H, Takeuchi S, Furue M,Nakamura Y,Tamari M 他; Variants of C-C Motif Chemokine 22 (CCL22) Are Associated with Susceptibility to Atopic Dermatitis: Case-Control Studies.; PLoS One. , 6 (11) (2011)
• 原著論文10: Chiba T, Takeuchi S, Esaki H, Yamamura K, Kurihara Y, Moroi Y, Furue M. ; Topical application of PPARα (but not β/δ or γ) suppresses atopic dermatitis in NC/Nga mice. ; Allergy. , 67 (7) , 936-942 (2012)
• 原著論文11: Takeuchi S, Saeki H, Tokunaga S, Sugaya M, Ohmatsu H, Tsunemi Y, Hide M, Ohya Y, Kido M, Furue M 他; A randomized, open-label, multicenter trial of topical tacrolimus for the treatment of pruritis in patients with atopic dermatitis. ; Ann Dermatol. , 24 (2) , 144-150 (2012)
• 原著論文12: Nishie H, Kato M, Kato S, Odajima H, Shibata R, Nishima S, Kishikawa R, Koto E, Furue M. ; The Relationship between Symptom Flare of Atopic Dermatitis and Airborne Japanese Cedar and CypressPollen Counts: A Self-Scoring Diary Study. ; ISRN Dermatol. (2012)
• 原著論文13: Hayashida S, Uchi H, Takeuchi S, Esaki H, Moroi Y, Furue M. ; Significant correlation of serum IL-22 levels with CCL17 levels in atopic dermatitis. ; J Dermatol Sci. , 61 , 78-79 (2011)
• 原著論文14: Hayashida S, Uchi H, Moroi Y, Furue M. ; Decrease in circulating Th17 cells correlates with increased levels of CCL17, IgE and eosinophils in atopic dermatitis. ; J Dermatol Sci. , 61 (3) , 180-186 (2011)
• 原著論文15: Tominaga M, Tengara S, Kamo A, Ogawa H, Takamori K.; Matrix metalloproteinase-8 is involved in dermal nerve growth: implications for possible application to pruritus from in vitro models. ; J Invest Dermatol. , 131 (10) , 2105-2112 (2011)
• 原著論文16: Kido M, Takeuchi S, Sugiyama N, Esaki H, Nakashima H, Yoshida H, Furue M. ; T cell-specific overexpression of interleukin-27 receptor α subunit (WSX-1) prevents spontaneous skin inflammation in MRL/lpr mice. ; Br J Dermatol. , 164 (6) , 1214-1220 (2011)
• 原著論文17: Taneda K, Tominaga M, Negi O, Tengara S, Kamo A, Ogawa H, Takamori K.; Evaluation of epidermal nerve density and opioid receptor levels in psoriatic itch. ; Br J Dermatol. , 165 (2) , 277-284 (2011)
• 原著論文18: Kamo A, Tominaga M, Tengara S, Ogawa H, Takamori K.; Inhibitory effects of UV-based therapy on dry skin-inducible nerve growth in acetone-treated mice. ; J Dermatol Sci. , 62 (2) , 91-97 (2011)
• 原著論文19: Chiba T, Ueki S, Ito W, Kato H, Kamada R, Takeda M, Kayaba H, Furue M, Chihara J. ; The opposing role of two prostaglandin D2 receptors, DP and CRTH2, in human eosinophil migration. ; Ann Allergy Asthma Immunol. , 106 (6) , 511-517 (2011)
• 原著論文20: Kamo A, Tominaga M, Negi O, Tengara S, Ogawa H, Takamori K. ; Topical application of emollients prevents dry skin-inducible intraepidermal nerve growth in acetone-treated mice. ; J Dermatol Sci. , 62 (1) , 64-66 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-17
• 更新日: 2018-06-26

収支報告書

• 文献番号: 201322008Z
• 報告年月日: 2014年08月27日

収入

• (1)補助金交付額: 19,520,000円
• (2)補助金確定額: 19,520,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	10,646,920円
		人件費・謝金	0円
		旅費	342,510円
		その他	4,026,576円
	間接経費		4,504,000円
	合計		19,520,006円

備考

備考

理由）普通預金利息 6円受入の為

公開日・更新日

• 公開日: 2014-08-27
• 更新日: -