関節リウマチの関節破壊機序の解明と関節破壊「ゼロ」を目指す治療法確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201322001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 関節リウマチの関節破壊機序の解明と関節破壊「ゼロ」を目指す治療法確立に関する研究
• 課題番号: H23-免疫-一般-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 田中 良哉(産業医科大学 医学部 第１内科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 川上　純(長崎大学医歯（薬)学総合研究科)
• 小池　隆夫(北海道大学大学院医学研究科内科学講座)
• 上阪　等(東京医科歯科大学　医学部)
• 住田　孝之(筑波大学医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）)
• 竹内　勤(慶應義塾大学医学部リウマチ内科膠原病)
• 三森　経世(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)
• 山中　寿(東京女子医科大学付属膠原病リウマチ痛風センター)
• 山本　一彦(東京大学大学院医学系研究科内科学専攻アレルギー・リウマチ学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 19,228,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

関節リウマチ（RA）は進行性関節破壊を必発し、治療指針の設定による医療の標準化が最重要課題であり、また、修復を目指した治療の開発が必須である。本研究ではRAの関節破壊「ゼロ」を目指して、（1）RAの根治療法、関節破壊修復療法の開発、（2）関節破壊ゼロを目指すRAの治療指針の確立を主目的とし、基礎的・臨床的の重層的研究をオールジャパンで実施した。

研究方法

(1) RA疾患・関節破壊関連分子を同定し、その中からPADI4、CDK4/6、RORγt等に着目し、モデル動物を用いて関節破壊の分子機序を解明した。また、ヒト間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化誘導、ナノファイバーを用いた3次元骨再生系を確立した。(2)関節破壊ゼロを目標とした治療ガイドラインを作成し、早期RA患者を対象にした試験（ZERO-J試験）により１年後の関節X線を評価した。

結果と考察

（１）PADI4、CDK4/6、RORγtがRAの関節破壊関連因子として同定され、モデル動物を用いて関節破壊における役割を明らかにした。ヒト間葉系幹細胞はナノファイバー播種により、生体内での関節修復に適合した。（２）早期RA患者を対象にしたZERO-J試験で、MTX高反応群、MTX使用中疾患活動性群、TNF阻害薬使用高疾患活動性群ともに１年後の関節破壊を抑止できる可能性が示唆された。

結論

(1) RAの関節破壊関連因子として同定されたPADI4、CDK4/6、RORγtは、関節破壊に中心的に関与し、治療標的としての有用であること、及び、ヒト間葉系幹細胞の関節破壊修復療法としての有用性が示された。（２）ZERO-J試験では、早期からの十分量のMTXの使用、高疾患活動性患者へのTNF阻害薬の早期介入により、１年後の関節破壊進行をゼロにできる可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-08-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201322001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 関節リウマチの関節破壊機序の解明と関節破壊「ゼロ」を目指す治療法確立に関する研究
• 課題番号: H23-免疫-一般-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 田中 良哉(産業医科大学 医学部 第１内科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 川上　純(長崎大学医歯（薬)学総合研究科)
• 小池　隆夫(北海道大学大学院医学研究科内科学講座)
• 上阪　等(東京医科歯科大学　医学部)
• 住田　孝之(筑波大学医学医療系内科（膠原病・リウマチ・アレルギー）)
• 竹内　勤(慶應義塾大学医学部リウマチ内科膠原病)
• 三森　経世(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)
• 山中　寿(東京女子医科大学付属膠原病リウマチ痛風センター)
• 山本　一彦(東京大学大学院医学系研究科内科学専攻アレルギー・リウマチ学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

関節リウマチ（RA）に伴う関節破壊ゼロを目指して、（1）RAの根治療法、関節破壊修復療法の開発、（2）関節破壊ゼロを目指すRAの治療指針の確立を主目的としてきた。平成25年度は、（１）動物モデルでPADI4、CDK4/6、RORγtの関節破壊への関与、ヒト間葉系幹細胞による関節破壊制御、（２）発症早期からの強化療法により関節破壊をゼロにすることを目指した治療ガイドラインの検証を目的とした。

研究方法

（１）動物モデルを用いてPADI4、CDK4/6、RORγtによる関節破壊の分子機序の解明、および、ナノファイバーを用いたヒト間葉系幹細胞からの3次元骨再生系の確立を行った。（２）発症早期から関節破壊ゼロを目指す試験（ZERO-J試験）に162例を登録し、3月間の治療によりMTX高反応群、中疾患活動性群、TNF阻害薬使用高疾患活動性群に分け、総Sharpスコアで１年後の関節破壊を検証した。

結果と考察

（１）遺伝子操作マウスモデルを用いて。PADI4、CDK4/6、RORγtの関節破壊形成に於ける重要性、治療標的としての有用性を解明した。ヒト間葉系幹細胞のナノファーバー播種により、モデル動物生体内で関節修復の可能性が示された。（２）早期RA患者162例を、MTX高反応群、中疾患活動性群、TNF阻害薬使用高疾患活動性群に分け、何れも１年後の関節破壊が抑止される可能性が示された。

結論

（１）RA関節破壊関連分子であるPADI4、CDK4/6、RORγtの治療標的としての有用性、ナノファイバー播種ヒト間葉系幹細胞の関節破壊修復療法としての有用性が示唆された。（２）早期RA患者では十分量のMTXの介入の結果、MTX高反応群、MTX使用中疾患活動性群、TNF阻害薬使用高疾患活動性群の何れも１年後の関節破壊が抑止される可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-08-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201322001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 関節リウマチ（RA）は進行性関節破壊を必発する。本研究ではRA疾患・関節破壊関連分子を同定し、その中からPADI4、CDK4/6、RORγtに着目し、モデル動物、遺伝子改変動物などを用いてRAの病態及び関節破壊形成に於ける重要性を明らかにし、治療標的としての可能性を示した。また、ヒト骨髄由来間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化誘導系、及び、ナノファイバー播種による3次元骨再生系を確立し、モデル動物の生体内での関節破壊抑止、関節修復療法への応用の可能性を示した。
• 臨床的観点からの成果: RAは進行性関節破壊を必発し、治療指針設定による医療の標準化が重要課題である。関節破壊ゼロを目標とした治療ガイドラインを作成し、早期RA 162例を登録し、検証試験（ZERO-J試験）を実施した。3月間の治療でMTX高反応群、中疾患活動性群、TNF阻害薬使用高疾患活動性群に分け、総Sharpスコアで１年後の関節破壊を検証した。どの群でも１年後の関節破壊を抑止でき、早期から十分量のMTX使用、高疾患活動性患者へのTNF阻害薬の早期介入により、関節破壊をゼロにできる可能性が示された。
• ガイドライン等の開発: RAと診断され、MTXを開始して3ヶ月以内に十分量に増量し、中疾患活動性以上または骨びらんの進行があればTNF阻害薬を投与、なければMTXで治療継続するとのガイドラインを早期RA 162症例で検証した。その結果、① 早期RA患者の6割はMTXで臨床的にも構造的にも制御可能、② 治療前の疾患活動性が低～中等度ではMTXのみで制御可能、③ MTX治療3ヶ月に中～高疾患活動性の患者は関節破壊が進行する可能性が高く、生物学的製剤の選択を考慮すべきであるとの結果が得られた。
• その他行政的観点からの成果: RAの関節破壊をゼロにするガイドラインを策定し、早期から十分量MTXに高反応性が得られれば、又は、MTX抵抗性でもTNF阻害薬を早期介入すれば、１年後の関節破壊をゼロにできるとの結果が得られた。最終的な結論を得るためには本研究の継続が必須である。検証が終了すれば、ガイドラインの公布を通じて医療の標準化・効率化を齎すことにより、関節破壊制御・長期機能予後改善を可能とし、社会的損失や医療費高騰を抑制でき行政施策に資するものと期待される。
• その他のインパクト: 平成23年12月15日、平成24年12月21日、平成25年12月20日に、製薬・試薬企業等にも参加を呼びかけて、班研究報告会をシンポジウム形式で行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 49件
• 原著論文（英文等）: 293件
• その他論文(和文): 378件
• その他論文(英文等): 53件
• 学会発表(国内学会): 783件
• 学会発表(国際学会等): 242件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tanaka Y, Hirata S, Kubo S,et al.; Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patients with established rheumatoid arthiritis: 1-year outcome of the HONOR study.; Ann Rheum Dis , 1-7 (2013); 10.1136/annrheumdis-2013-204016
• 原著論文2: Tanaka Y.; Next stage of RA treatment: TNF-inhibitor-free remission will be a possible treatment goal ?; Ann Rheum Dis , 72 , ii124-ii127 (2013)
• 原著論文3: Tanaka Y, Maeshima Y, Yamaoaka K.; In vitro and in vivo analysis of a Jak inhibitor in rheumatoid arthritis.; Ann Rheum Dis , 71 , i70-i74 (2012)
• 原著論文4: Iwata S, Yamaoka K, Niiro H, et al.; Amplification of toll-like receptor-mediated signaling through Syk in human B cell activation.; J Allergy Clin Immunol , 129 (12) , 1594-1601 (2012)
• 原著論文5: Sonomoto K, Yamaoka K, Oshita K,et al.; IL-1β induces differentiation of human mesenchymal stem cells into osteoblasts via the Wnt5a/Ror2 pathway. ; Arthritis Rheum , 64 , 3353-3363 (2012)
• 原著論文6: Maeshima K, Yamaoaka K Kubo s, et al.; A JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of IFN- and IL-17 production by human CD4+ T cells.; Arthritis Rheum , 64 , 1790-1798 (2012)
• 原著論文7: Horikoshi M, Goto D, Seiji Segawa, et al.; Activation of invariant NKT cells with glycolipid ligand α-galactosylceramide ameliorates glucose-6-phosphate isomerase peptide-induced arthritis.; PLoS One , 7 (12) , e51215- (2012)
• 原著論文8: Inoue A, Matsumoto I, Tanaka Y,et al.; TIARP (TNFAIP9) deficiency leads to arthritis via IL-6 overproduction with enhanced NF-kB, STAT3 signaling and dysregulated apoptosis of macrophages.; Arthritis Rheum , 64 (12) , 3877-3885 (2012)
• 原著論文9: Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N, et al.; Adalimumab, a Human anti-TNF monoclonal antibody, outcome study for the prevention of joint damage in Japanese patients with early RA; the HOPEFUL 1 study.; Ann Rheum Dis , 73 (3) , 536-546 (2014); 10.1136/ annrheumdis-2012-202433.
• 原著論文10: Takeuchi T, Harigaya M, Tanaka Y,et al.; Golimumab monotherapy in Japanese patients with active rheumatoid arthritis despite prior treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs; Ann Rheum Dis , 72 (9) , 488-495 (2013); 10.1136/annrheumdis-2012-201796
• 原著論文11: Okuyama A, Nagasawa H, Suzuki K,et al.; Fc gamma receptor IIIb polymorphism and usage of glucocorticoids at baseline are associated with infusion reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis.; Ann Rheum Dis , 70 , 299-304 (2011)
• 原著論文12: Katayama M, Ohmura K, Yukawa N,et al.; Neutrophils are essential as a source of IL-17 in the effector phase of arthritis.; PLos One , 8 (5) , e62231- (2013)
• 原著論文13: Terao C, Hashimoto M, Yamamoto K,et al.; Three Groups in the 28 Joints for Rheumatoid Arthritis Synovitis - Analysis Using More than 17,000 Assessments in the KURAMA Database.; PLos One , 8 (3) , e59341- (2013)
• 原著論文14: Okada Y, Terao C, Ikari K, et al.; Plenge RM, Yamanaka H, Momohara S, Yamada R, Matsuda F, Yamamoto K: Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population.; Nat Genet , 44 (5) , 511-516 (2012)
• 原著論文15: Sumitomo S, Fujio K, Okamura T,et al.; Transcription factor early growth response 3 is associated with the TGF-β1 expression and the regulatory activity of CD4-positive T cells in vivo.; J Immunol , 191 (5) , 2351-2359 (2013)
• 原著論文16: Iwasaki Y, Fujio K, Okamura T,et al.; Egr-2 transcription factor is required for Blimp-1-mediated IL-10 production in IL-27-stimulated CD4+ T cells.; Eur J Immunol , 43 (4) , 1063-1073 (2013)
• 原著論文17: Okamoto A, Fujio K, Tsuno NH, et al.; Kidney-infiltrating CD4+ T-cell clones promote nephritis in lupus-prone mice.; Kidney Int , 82 (9) , 969-979 (2012)
• 原著論文18: Okada Y, Shimane K, Kochi Y,et al.; A genome-wide association study identified AFF1 as a susceptibility locus for systemic lupus eyrthematosus in Japanese.; PLoS Genet , 8 , e1002455- (2012)
• 原著論文19: Okada Y, Wu D, Trynka G,et al.; Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery.; Nature , 506 , 376-381 (2014); 10.1038/nature12873
• 原著論文20: Suzuki T, Ikari K, Yano K,et al.; Independent of ACPA Status: Results from the IORRA Cohort Study.; PLoS One , 8 , e61045- (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-29
• 更新日: 2018-05-21

収支報告書

• 文献番号: 201322001Z