文献情報
文献番号
201319013A
報告書区分
総括
研究課題名
ＨＩＶ－１の薬剤・免疫耐性変異獲得機序の解明と新規治療法を目指した基盤的研究
課題番号
H24-エイズ-一般-007
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
滝口 雅文(国立大学法人熊本大学 エイズ学研究センター)
研究分担者(所属機関)
- 潟永 博之(国立国際医療研究ｾﾝﾀｰ ｴｲｽﾞ治療・研究開発ｾﾝﾀｰ )
- 馬場 昌範(鹿児島大学 大学院医歯学総合研究科)
- 松岡 雅雄(京都大学 ウイルス研究所)
- 松下 修三(熊本大学 エイズ学研究センター )
- 中田 浩智(熊本大学 医学部附属病院感染免疫診療部)
- 前仲 勝実(北海道大学 大学院薬学研究院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
45,150,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
薬剤耐性ウイルスの出現など、HAART療法に抵抗する難治性HIV感染症患者の治療が大きな課題になってきている。また、免疫から逃避する変異をもったHIV-1の蓄積も明らかになっており、ワクチンや免疫治療の確立を困難にしている。これらの課題を解決するため、まだ明らかにされていないCTLや中和抗体の逃避変異の同定、その変異による免疫抵抗性の機序の解明を行う。さらに薬剤耐性変異を明らかにし、その耐性獲得機序・多剤耐性効果を明らかにする。また、免疫により獲得した変異が薬剤の効果に及ぼす効果、あるいは薬剤が選択した変異が免疫に与える効果を明らかにする。また新規プロテアーゼ二量体阻害剤およびHIVの遺伝子発現機構に関与する分子を標的とする新規抗HIV薬の候補を同定する。また、単クローン抗体と抗ウイルス薬の併用療法の可能性を明らかにする。
研究方法
1) 免疫系による変異獲得の機序と免疫抵抗性の研究
日本人慢性HIV-1感染者のHLAと相関を示すHIV-1の変異を明らかにし、その変異部位を認識する特異的CTLを用いて逃避変異であることを明らかにする。すでに知られている逃避変異に対するCTLの認識を解析し、逃避変異出現によるCTLのHIV-1増殖抑制能の変化を調べる。2) 薬剤による変異性獲得の機序と薬剤抵抗性の研究
ART療法で排除できないHIV感染細胞から細胞間感染によるHIVの伝搬を明らかにし、細胞間経路およびセルフリー感染経路における抗HIV薬に対する感受性の差を明らかにする。プロテアーゼの二量体化阻害剤 (PDIs)に対する耐性変異の薬剤耐性の機序を、結晶解析・質量分析学的方法を含めた多面的方法により明らかにする。
3) 免疫系が獲得する変異による薬剤抵抗性の研究及び薬剤耐性変異が免疫認識に与える研究
CTLが選択する逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ内の逃避変異に関して、逃避変異HIV-1を作製し、これらの変異が薬剤耐性に与える影響を明らかにする。 その逆に、これらの蛋白内に存在する薬剤逃避変異がCTLの認識に与える影響を明らかにする。また抗体あるいは薬剤が選択する逃避・耐性変異がそれぞれ薬剤の感受性、抗体の認識に与える影響をしらべる。
4) 耐性ウイルスに対する新規薬剤の開発
新規PIを開発するため、新規骨格を有するPDI候補化合物のスクリーニングを進め、より強力な活性を有する化合物の合成をする。Tat/TAR RNAとCyclin T1/CDK9の複合体形成を標的としてHIVの増殖を選択的に阻害する薬剤の開発を行う。
5) 抗体と薬剤を組み合わせた治療法の開発
現在米国で臨床試験中のCCR5阻害剤であるcenicriviroc (CVC)を用いて誘導した耐性ウイルス(KK652-67)を用いて、抗体と薬剤の併用療法の可能性を検討する。
日本人慢性HIV-1感染者のHLAと相関を示すHIV-1の変異を明らかにし、その変異部位を認識する特異的CTLを用いて逃避変異であることを明らかにする。すでに知られている逃避変異に対するCTLの認識を解析し、逃避変異出現によるCTLのHIV-1増殖抑制能の変化を調べる。2) 薬剤による変異性獲得の機序と薬剤抵抗性の研究
ART療法で排除できないHIV感染細胞から細胞間感染によるHIVの伝搬を明らかにし、細胞間経路およびセルフリー感染経路における抗HIV薬に対する感受性の差を明らかにする。プロテアーゼの二量体化阻害剤 (PDIs)に対する耐性変異の薬剤耐性の機序を、結晶解析・質量分析学的方法を含めた多面的方法により明らかにする。
3) 免疫系が獲得する変異による薬剤抵抗性の研究及び薬剤耐性変異が免疫認識に与える研究
CTLが選択する逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ内の逃避変異に関して、逃避変異HIV-1を作製し、これらの変異が薬剤耐性に与える影響を明らかにする。 その逆に、これらの蛋白内に存在する薬剤逃避変異がCTLの認識に与える影響を明らかにする。また抗体あるいは薬剤が選択する逃避・耐性変異がそれぞれ薬剤の感受性、抗体の認識に与える影響をしらべる。
4) 耐性ウイルスに対する新規薬剤の開発
新規PIを開発するため、新規骨格を有するPDI候補化合物のスクリーニングを進め、より強力な活性を有する化合物の合成をする。Tat/TAR RNAとCyclin T1/CDK9の複合体形成を標的としてHIVの増殖を選択的に阻害する薬剤の開発を行う。
5) 抗体と薬剤を組み合わせた治療法の開発
現在米国で臨床試験中のCCR5阻害剤であるcenicriviroc (CVC)を用いて誘導した耐性ウイルス(KK652-67)を用いて、抗体と薬剤の併用療法の可能性を検討する。
結果と考察
１）430人の無治療、HIV-1慢性感染者のGag, Pol, Nef領域のシークエンスを解析し、計284個のHLA associated mutations を明らかにした。さらに白人コホートとの比較解析で、同じサブタイプBウイルを感染している白人と日本人では免疫逃避変異が大きく異なっていることを明らかにした。日本人感染者のコホートで、CTLによる選択された可能性がある変異を284種類同定することができた。今後このうちCTLの逃避変異として報告されていない変異に関して、CTLからの逃避変異かを明らかにし更にその変異が及ぼす機能（ウイルス増殖能、CTL認識）を明らかにしていく。
２）HLA-B18拘束性CTL選択する逃避変異が新規の非核酸逆転写酵素阻害薬Rilpivirine (RPV)の主要な耐性変異であることを明らかにした。 HLA-B*18を持った患者では、治療しなくてもRT138の変異を獲得してRPVに対して抵抗性を示す可能性があるので、HLA-B18を持っている患者の治療方針を検討する必要性がある。
３）複数の高度多剤耐性臨床分離株に対しての抗ウイルス活性が完全に維持される、強力な新規PIであるGRL-095-10を含む新たに４種類の薬剤の候補を同定し、今後の臨床試験への導出の可能性しめした。
２）HLA-B18拘束性CTL選択する逃避変異が新規の非核酸逆転写酵素阻害薬Rilpivirine (RPV)の主要な耐性変異であることを明らかにした。 HLA-B*18を持った患者では、治療しなくてもRT138の変異を獲得してRPVに対して抵抗性を示す可能性があるので、HLA-B18を持っている患者の治療方針を検討する必要性がある。
３）複数の高度多剤耐性臨床分離株に対しての抗ウイルス活性が完全に維持される、強力な新規PIであるGRL-095-10を含む新たに４種類の薬剤の候補を同定し、今後の臨床試験への導出の可能性しめした。
結論
日本における細胞性免疫が獲得する変異の全体像を明らかにし、CTLにより獲得した変異が抗HIV薬に対する耐性を生じさせる機序を世界で初めて明らかにした。４種類の臨床試験への導出可能な薬剤候補を開発し, CCR5阻害薬CVCと中和抗体との併用療法の可能性を示す成果を得られた。
公開日・更新日
公開日
2015-07-03
更新日
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