ＨＴＬＶ－１感染拡大を阻止するワクチンならびに抗体医薬等の開発基盤の確立

文献情報

• 文献番号: 201318020A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＴＬＶ－１感染拡大を阻止するワクチンならびに抗体医薬等の開発基盤の確立
• 課題番号: H23-新興-一般-027
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 田中 勇悦(国立大学法人 琉球大学 大学院 医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 長谷川温彦(東京医科歯科大学　大学院　医歯学総合研究科)
• 藤猪英樹(国立大学法人　琉球大学　大学院　医学研究科)
• 伊藤　守(公益財団法人　実験動物中央研究所　)
• 上里　博(国立大学法人　琉球大学　大学院　医学研究科 )
• 松崎　吾朗(国立大学法人　琉球大学　大学院　医学研究科)
• 新川　武(国立大学法人　琉球大学　大学院　医学研究科)
• 樋口　雅也(国立大学法人　新潟大学　医歯学総合研究科)
• 前田　洋助(国立大学法人　熊本大学　大学院　医学薬学研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 23,050,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、我が国におけるHTLV-1感染拡大を阻止するための政策に寄与するため、“ワクチンや抗体医薬等によるHTLV-I感染防御法の開発基盤”を確立することを目的とする。現在、我が国のHTLV-I感染者数は未だ１００万人を超え、特に大都市部では感染者の増加が問題視されている。主に母乳を介する母子感染の他にも水平感染感染に対する対策が早急に必要である。しかし、HTLV-I感染拡大を阻止するワクチンや医薬は未だに開発されていない。このような背景において、本研究班員らがこれまで蓄積してきたHTLV-I感染防御に関するノウハウと他の研究領域の専門家の経験と知恵を生かし、“HTLV-I感染拡大阻止の実現”のためHTLV-I感染防御ワクチン、抗体医薬等の開発基盤を確立する基礎研究を行うことで目的を達成しようとしている。HTLV-Iの感染拡大阻止を実現するワクチンや抗体医薬等の開発基盤を確立する本研究の成果は、現在日本が進めるHTLV-I感染症対策に大きく貢献することと期待される。

研究方法

班員全員がそれぞれの研究機関において、試験管内および実験動物を用いてHTLV-I感染実験やワクチンによる免疫誘導実験を行った。全ての研究は各研究機関のバイオハザード委員会、動物実験委員会、遺伝子組換え生物等使用実験安全委員会、臨床試験倫理委員会等の承認を得て行った。ヒトの細胞材料入手は提供者の同意を得て、その人の利益ならびに人権保護につとめるようサンプルとデータの取り扱いに十分配慮した。

結果と考察

本研究目標を実現するために、ワクチンの標的とすべきHTLV-I抗原はHTLV-Iのエンベロープgp46であるという結論に到達しそれを動物実験レベルで検証した。能動ワクチンの作出研究は現在も進行中であるが、受動免疫ワクチン候補として、HTLV-I特異的中和活性とADCC活性を同時に有するラット由来単クロン抗体LAT-27のヒト化を試み、HTLV-I感染防御能を有するヒト化抗体 (hu-LAT-27)の開発に成功した。全で中和能の高い中和抗体を誘導できる能動ワクチン候補の作出については今後も継続した研究が必要である。本研究で新規に開発したヒト型抗HTLV-Igp46中和/ADCC抗体(hu-LAT-27抗体)を用いて動物をHTLV-I感染から完全に防御できることを検証できた。

結論

HTLV-I感染抑制には、HTLV-I envelope gp46に対する中和抗体とADCC抗体がそれぞれ第１次エフェクターそして第二次エフェクターとして協調的に働くことが分かってきた。このような抗体を効率良く誘導できる能動ワクチンについてはgp46のアミノ酸配列191-196を含むペプチドワクチンが候補として挙げられる。また、受動ワクチンとしてはヒト化LAT-27が現在のところ最も有力な候補である。したがって、hu-LAT-27をHTLV-Iキャリア妊婦やハイリスクの未感染者への受動ワクチン応用を想定した動物実験や臨床試験を目指した研究が今後の新たな課題となる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-03-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201318020B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＨＴＬＶ－１感染拡大を阻止するワクチンならびに抗体医薬等の開発基盤の確立
• 課題番号: H23-新興-一般-027
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 田中 勇悦(国立大学法人 琉球大学 大学院 医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 長谷川　温彦(国立法人　東京医科歯科大学　大学院　医歯学総合研究科)
• 藤猪　英樹(国立法人　琉球大学　大学院　医学研究科)
• 伊藤　守(公益財団法人　実験動物中央研究所　)
• 上里　博(国立法人　琉球大学　大学院　医学研究科)
• 松崎　吾朗(国立法人　琉球大学　熱帯生物圏研究センター)
• 新川　武(国立法人　琉球大学　熱帯生物圏研究センター)
• 樋口　雅也(国立法人　新潟大学　医歯学総合研究科)
• 前田　洋助(国立法人　熊本大学　大学院医学薬学研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、我が国におけるHTLV-1感染拡大を阻止するための政策に寄与するため、“ワクチンや抗体医薬等によるHTLV-I感染防御法の開発基盤”を確立することを目的とする。
現在、我が国のHTLV-I感染者数は未だ１００万人を超え、特に大都市部では感染者の増加が問題視されている。主に母乳を介する母子感染の他にも水平感染感染に対する対策が早急に必要である。しかし、HTLV-I感染拡大を阻止するワクチンや医薬は未だに開発されていない。このような背景において、本研究班員らがこれまで蓄積してきたHTLV-I感染防御に関するノウハウと他の研究領域の専門家の経験と知恵を生かし、“HTLV-I感染拡大阻止の実現”のためHTLV-I感染防御ワクチン、抗体医薬等の開発基盤を確立する基礎研究を行うことで目的を達成しようとしている。HTLV-Iの感染拡大阻止を実現するワクチンや抗体医薬等の開発基盤を確立する本研究の成果は、現在日本が進めるHTLV-I感染症対策に大きく貢献することと期待される。

研究方法

班員全員がそれぞれの研究機関において、試験管内および実験動物を用いてHTLV-I感染実験やワクチンによる免疫誘導実験を行った。全ての研究は各研究機関のバイオハザード委員会、動物実験委員会、遺伝子組換え生物等使用実験安全委員会、臨床試験倫理委員会等の承認を得て行った。ヒトの細胞材料入手は提供者の同意を得て、その人の利益ならびに人権保護につとめるようサンプルとデータの取り扱いに十分配慮した。

結果と考察

一般に感染症に対するワクチンや新薬の開発研究事業においては、種々の候補をスクリーニング評価するin vitro細胞培養系と小型の動物を用いるin vivoモデルが必要である。そこで、本研究の1年目と２年目において、HTLV-I感染防御活性を確実にしかも高感度で評価できるin vitro 実験系とHTLV-I感受性のラットやヒト化したマウスを用いたin vivoの動物感染実験系を確立した。そして本研究目標を実現するために、ワクチンの標的とすべきHTLV-I抗原はHTLV-Iのエンベロープgp46であるという結論に到達し、それを動物実験レベルで検証した。3年目の研究では、受動免疫ワクチン候補として、HTLV-I特異的中和活性とADCC活性を同時に有するラット由来単クロン抗体LAT-27のヒト化を試み、HTLV-I感染防御能を有するhu-LAT-27の開発に成功した。

結論

本研究目標を実現するために、ワクチンの標的とすべきHTLV-I抗原はHTLV-Iのエンベロープgp46であるということを動物実験レベルで検証した。能動ワクチンの作出研究はさらなる検討が必要であるが、受動免疫ワクチン候補として、HTLV-I特異的中和活性とADCC活性を同時に有するラット由来単クロン抗体LAT-27のヒト化に成功した。本抗体については今後さらなる臨床的な検証を計画している。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201318020C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究では、HTLV-I感染防御能とHTLV-I感染細胞増殖抑制能を定量的に評価するin vitroおよびの系in vivoの系を確立し、ラット抗HTLV-I gp46中和単クロン抗体(LAT-27)とHTLV-I感染者由来の血清IgGがHTLV-Iの新規感染防御と同時にNK細胞の共存下でHTLV-I感染Ｔ細胞の増殖とウイルス産生を抑制することを証明した。さらに、HTLV-I感染阻止のための受動ワクチンの第一候補として、LAT-27中和単クロン抗体をヒト型化することに成功した
• 臨床的観点からの成果: 本研究成果は生体内においてHTLV-Iの中和エピトープを認識する中和抗体が、HTLV-Iの新規伝染を完全に阻害すると同時に、HTLV-I感染細胞の増殖とウイルス産生をも監視することを示す。HTLV-I感染および発症予防に対してCTLが重要であると言われているが、中和抗体の果たす生体防御的役割は極めて大きいと考えられる。このような抗体を効率よく誘導する能動ワクチン候補としてHTLV-I gp46ペプチド、また受動ワクチン候補としてヒト型化LAT-27を提唱する。
• ガイドライン等の開発: 特になし。
• その他行政的観点からの成果: 特になし。
• その他のインパクト: 特になし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 61件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 57件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tanaka Y, Takahashi Y, Tanaka R, et al.; Elimination of Human T Cell Leukemia Virus Type-1-Infected Cells by Neutralizing and Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity-Inducing Antibodies Against Human T Cell Leukemia Virus Type-1 Envelope gp46.; AIDS Res Hum Retroviruses , 30 (6) , 542-552 (2014); 10.1089/AID.2013.0214
• 原著論文2: Katano, I., Ito, R., Kamisako, T. et al.; NOD-Rag2nullIL-2Rgnull mice: an alternative to NOG mice for generation of humanized mice; Exp Amin , 63 (3) , 3513-3525 (2014); 10.4049/jimmunol.1401323
• 原著論文3: Kasahara D, Takara A, Takahashi Y; Natural OX40L expressed on human T cell leukemia virus type-I-immortalized T cell lines interferes with infection of activated peripheral blood mononuclear cells by CCR5-utilizing human immunodeficiency virus; Virol J , 10 , 338- (2013); 10.1186/1743-422X-10-338
• 原著論文4: Saito M, Tanaka R, Arishima S; Increased expression of OX40 is associated with progressive disease in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis; Increased expression of OX40 is associated with progressive disease in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis , 10 (51) , 1-15 (2014); 10.1186/1742-4690-10-51
• 原著論文5: Saito M.; Neuroimmunological aspects of human T cell leukemia virus type 1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.; J Neurovirol , 20 (2) , 164-174 (2014); 10.1007/s13365-013-0192-8
• 原著論文6: Tamai Y, Hasegawa A, Takamori A, et, al.; Potential Contribution of a Novel Tax Epitope-Specific CD4＋ T Cells to Graft-versus-Tax Effect in Adult T Cell Leukemia Patients after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation; J Immunol , 190 (8) , 2890-2899 (2013); 10.4049/jimmunol.1202971
• 原著論文7: Saito M, Bangham CR; Immunopathogenesis of human T-cell leukemia virus type-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: recent perspectives.; Leuk Res Treatment. , 2012 , 259045- (2012); 10.1155/2012/259045.
• 原著論文8: Fujii H, Shimizu M, Miyagi T,; A Potential of an Anti-HTLV-I gp46 Neutralizing Monoclonal Antibody (LAT-27) for Passive Immunization against Both Horizontal and Mother-to-Child Vertical Infection with Human T Cell Leukemia Virus Type-I.; Viruses , 8 (2) , 41- (2016); 10.3390/v8020041
• 原著論文9: Tanaka Y, Mizuguchi M, Takahashi Y; Human T-cell leukemia virus type-I Tax induces the expression of CD83 on T cells.; Retrovirology , 12 , 56- (2015); 10.1186/s12977-015-0185-1
• 原著論文10: Saito M, Tanaka R, Fujii H,; The neutralizing function of the anti-HTLV-1 antibody is essential in preventing in vivo transmission of HTLV-1 to human T cells in NOD-SCID/ﾎｳcnull (NOG) mice.; Retrovirology , 11 , 17- (2014); 10.1186/s12977-014-0074-z

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-12
• 更新日: 2018-06-07

収支報告書

• 文献番号: 201318020Z
• 報告年月日: 2014年06月11日

収入

• (1)補助金交付額: 88,780,000円
• (2)補助金確定額: 88,780,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	57,029,749円
		人件費・謝金	2,565,117円
		旅費	2,257,940円
		その他	6,440,194円
	間接経費		20,487,000円
	合計		88,780,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-12
• 更新日: -