難治性造血器腫瘍に対する造血幹細胞移植の治療成績向上を目指した未承認・適応外薬のエビデンス確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201314043A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性造血器腫瘍に対する造血幹細胞移植の治療成績向上を目指した未承認・適応外薬のエビデンス確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H25-がん臨床-一般-012
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 福田 隆浩(独立行政法人 国立がん研究センター 中央病院 造血幹細胞移植科)

研究分担者(所属機関)

• 谷口　修一(国家公務員共済組合　虎の門病院　血液内科)
• 片山　義雄(神戸大学医学部附属病院　血液内科)
• 高見　昭良(金沢大学附属病院　輸血部)
• 神田　善伸(自治医科大学附属さいたま医療センター　血液科)
• 鈴木　律朗(名古屋大学医学部　造血細胞移植情報管理学・生物統計学)
• 豊嶋　崇徳(北海道大学大学院　医学研究科　血液内科学)
• 中前　博久(大阪市立大学　血液内科)
• 池亀　和博(兵庫医科大学　血液内科)
• 山口　拓洋(東北大学大学院　医学系研究科　医学統計学分野)
• 森　毅彦(慶應義塾大学医学部　血液内科)
• 緒方　正男(大分大学医学部附属病院　輸血部・血液内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 20,770,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

移植片対宿主病（GVHD）や感染症に対する治療薬の、造血幹細胞移植領域における適応外使用の現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する多施設共同臨床試験を行い、我が国独自の薬剤のエビデンスを確立することにより適応拡大を目指す。

研究方法

抗ヒトＴリンパ球ウサギ免疫グロブリン（ATG）、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、ホスカルネットナトリウム水和物（FCN）、抗真菌薬（ボリコナゾール:VRCZ、イトラコナゾール: ITCZ）の適応拡大を目指した前方視的臨床試験を行った。

結果と考察

【結果】
1）FCN
「前方視的HHV6モニタリング試験」を論文化した。登録した230例中86例（37％）で高レベルのHHV6再活性化（>1万コピー/ｍL）を認めた。HHV6脳炎のリスクが高い臍帯血移植患者を対象に、FCNの投与量・投与期間を増やした「HHV6脳炎予防のための中等量FCN投与試験（FCN 90 mg/kg, 21日間)」を作成し、倫理審査が完了した。
2）MMF
薬物動態検査も含めた「MMFを用いたGVHD予防試験」を行い、血縁者間移植20例と非血縁骨髄移植31例の解析結果を報告した。主要評価項目のGrade II-IV急性GVHD発症率は、血縁群が45.0％、非血縁群が25.8％で、1年非再発死亡率はそれぞれ10％、7％であった。
3）ATG-F
「非血縁骨髄ミニ移植ATG試験」の解析結果を報告した。登録した27例の主要評価項目である移植後100日時点での生着生存割合は83.3％、急性GVHD発症率はGrade II 37.0％、Grade III-IVは1例も認めなかった。
4）真菌感染予防薬
「GVHD患者における抗真菌予防ランダム化比較試験」の解析結果を報告した。各群33例、計66例が登録され、主要評価項目である60日後の真菌感染予防成功率は両群とも非常に高かった（VRCZ群88％、ITCZ群94％）。

【考察】
造血幹細胞移植後のGVHDは人種による差があることが知られており、日本人における有効性、安全性のエビデンスを確立することは重要である。また本研究の過程で、オーファン領域における他の薬剤の適応拡大承認を促進する新たなモデルシステムを構築することは極めて重要である。

結論

海外で標準的に用いられているMMF、ATG などの薬剤の日本人における有効性・安全性を多施設共同前方視的臨床試験により明らかにした。本研究班では、同種造血幹細胞移植後のGVHDや感染症に関する我が国独自の薬剤のエビデンスを確立することにより、臨床上、重要な薬剤の適応拡大を行い、造血幹細胞移植の有効性と安全性向上を目指す。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-04
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201314043C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究の目的は移植片対宿主病（GVHD）や感染症に対する治療薬の我が国における適応外使用の現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する多施設共同臨床試験を行い、我が国独自のエビデンスを確立することにより適応拡大を目指す。サイトメガロウイルス（CMV）感染症治療薬であるホスカルネットナトリウム水和物（FCN）、GVHD治療薬であるミコフェノール酸モフェチル(MMF)、抗ヒトＴリンパ球ウサギ免疫グロブリン（ATG）、抗真菌薬（VRCZ, ITCZ）の適応拡大を目指した前方視的臨床試験を行った。
• 臨床的観点からの成果: 前方視的HHV6モニタリング試験の結果、高レベルHHV6再活性化は臍帯血移植で有意に多いことを論文報告した。低用量のFCN投与ではHHV6脳炎予防には不十分であることを論文報告した。中等量FCN投与による臍帯血移植後HHV6脳炎予防試験の倫理審査が完了した。MMFを用いたGVHD予防試験と非血縁骨髄ミニ移植ATG予防試験の解析を行い、両試験ともGVHD発症率は低く有望な成績であった。GVHD患者における抗真菌予防ランダム化比較試験の解析を行い、両群とも真菌感染予防率が高いことを報告した。
• ガイドライン等の開発: 先行研究班の成果として、血縁者間移植後CMV感染に対するFCN投与の全国調査結果が2011年7月に日本造血細胞移植学会より公表された「サイトメガロウイルス（CMV）感染症ガイドライン：第2版」へ引用された。またHHV6に対するFCN予防試験の結果が2012年4月に同学会より公表された「移植後早期の感染管理ガイドライン：第2版」へ引用された。平成25年度の研究成果は、平成26年6月時点で、ガイドラインには引用されていない。
• その他行政的観点からの成果: 海外では標準的に用いられるGVHDや感染症に対する治療薬の中には、国内では造血幹細胞移植領域における適応がないものが多数存在する。しかし「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において適応拡大が承認された薬剤は非常に少なく、「ドラッグラグ」が大きな問題として残っている。先行研究班の成果を基にした公知申請により、造血幹細胞移植後のCMV感染症治療薬としてFCNの適応が平成23年5月に承認された。本年度の研究成果を基にして平成26年度にMMFの公知申請を予定している。
• その他のインパクト: 造血細胞移植研究班合同公開シンポジウム（平成26年1月12日：国立がん研究センター国際交流会館にて開催）

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 125件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 造血細胞移植研究班合同公開シンポジウム

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kurosawa S, Miyawaki S, Yamaguchi T, et al.; Prognosis of core-binding factor acute myeloid leukemia after first relapse. ; Haematologica , 98 (10) , 1525-1531 (2013)
• 原著論文2: Fuji S, Ueno N, Hiramoto N, et al.; Reduced-intensity conditioning regimen with low-dose ATG-F for unrelated bone marrow transplant is associated with lower non-relapse mortality than a regimen with low-dose TBI: a single-center retrospective analysis of 103 cases.; Int J Hematol , 98 (5) , 608-614 (2013)
• 原著論文3: Kurosawa S, Yakushijin K, Yamaguchi T, et al.; Recent decrease in non-relapse mortality due to GVHD and infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation in non-remission acute leukemia.; Bone Marrow Transplant , 48 (9) , 1198-1204 (2013)
• 原著論文4: Kurosawa S, Yakushijin K, Yamaguchi T, et al.; Changes in incidence and causes of non- relapse mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia/myelodysplastic syndrome: an analysis of the Japan Transplant Outcome Registry.; Bone Marrow Transplant , 48 (4) , 529-536 (2013)
• 原著論文5: Yanada M, Kurosawa S, Yamaguchi T, et al.; Effect of related donor availability on outcome of AML in the context of related and unrelated hematopoietic cell transplantation.; Bone Marrow Transplant , 48 (3) , 390-395 (2013)
• 原著論文6: Tada K, Kurosawa S, Hiramoto N, et al.; Stenotrophomonas maltophilia infection in hematopoietic SCT recipients: high mortality due to pulmonary hemorrhage.; Bone Marrow Transplant , 48 (1) , 74-79 (2013)
• 原著論文7: Takami A. ; The role of non-HLA gene polymorphisms in graft-versus-host disease.; Int J Hematol , 98 (3) , 309-318 (2013)
• 原著論文8: Kanda Y, Kanda J, Atsuta Y, et al.; Changes in the Clinical Impact of High-Risk Human Leukocyte Antigen Allele Mismatch Combinations on the Outcome of Unrelated Bone Marrow Transplantation.; Biol Blood Marrow Transplant , 20 (4) , 526-535 (2014)
• 原著論文9: Kanda Y, Kanda J, Atsuta Y, et al.; Impact of a single human leucocyte antigen (HLA) allele mismatch on the outcome of unrelated bone marrow transplantation over two time periods.; Br J Haematol , 161 (4) , 566-577 (2013)
• 原著論文10: Shono Y, Shiratori S, Kosugi-Kanaya M, et al.; Bone Marrow Graft-versus-Host Disease: Evaluation of Its Clinical Impact on Disrupted Hematopoiesis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation.; Biol Blood Marrow Transplant , 20 (4) , 495-500 (2013)
• 原著論文11: Nishimoto M, Nakamae H, Koh H, et al.; Risk factors affecting cardiac left-ventricular hypertrophy and systolic and diastolic function in the chronic phase of allogeneic hematopoietic cell transplantation.; Bone Marrow Transplant , 48 (4) , 581-586 (2013)
• 原著論文12: Mori T, Shimizu T, Kato J, et al.; Nephrotoxicity of concomitant use of tacrolimus and teicoplanin in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients.; Transpl Infect Dis , 16 (2) , 329-332 (2014)
• 原著論文13: Ogata M, Satou T, Kadota J, et al.; Human herpesvirus 6 (HHV-6)reactivation and HHV-6encephalitis after allogeneichematopoietic celltransplantation: amulticenter, prospectivestudy.; Clin Infect Dis , 57 (5) , 671-681 (2013)
• 原著論文14: Ogata M, Satou T, Inoue Y, et al.; Foscarnet against human herpesvirus (HHV)-6 reactivation after allo-SCT: breakthrough HHV-6 encephalitis following antiviral prophylaxis. ; Bone Marrow Transplant , 48 (2) , 257-264 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-30
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201314043Z