難治性肺がんに対する治療応答群及び術後再発危険度群捕捉のための新規バイオマーカーの同定

文献情報

• 文献番号: 201313070A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性肺がんに対する治療応答群及び術後再発危険度群捕捉のための新規バイオマーカーの同定
• 課題番号: H25-３次がん-若手-009
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 白石 航也(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 ゲノム生物学研究分野)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 4,693,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦における肺がんはがん死因第一位を占める難治がんであり、罹患数は男女ともに年々増加傾向にある。しかし現状では肺がんの発症や再発を予防する手段がなく、予後や治療効果の予測因子の同定が望まれている。これまでにがん細胞の遺伝子変異・発現動態を中心とした研究が行われてきたが、予後や治療効果の予測は実現できていない。その理由として、他の主要因が存在することが考えられる。本研究では、先行研究でほとんど解析されてこなかった宿主の遺伝要因（遺伝子多型）とがん細胞の体細胞変化との関連を明らかにすることで、術後再発や治療応答性に関わる遺伝子群を同定し、個別化予防・診療のためのバイオマーカー構築に資する基盤情報を提供することを目的とする。

研究方法

2000年～2008年において国立がん研究センター中央病院でプラチナダブレット治療を受けた非小細胞肺がん686症例から、RECISTによる治療効果判定が可能であった640症例をeligible caseとして選出した (Shiraishi et al., J. Clin. Oncol. 2010)。さらに治療効果判定がなされた643例の内、化学療法施行前に原発肺腺がんに対して外科的手術を受けていた103例を解析対象とした。40例については凍結組織を用いたmiRNAマイクロアレー解析と63例のFFPEを用いたTaqMan法による解析を行った。術後再発予後解析については、1997年～2008年において国立がん研究センター中央病院で外科的治療を受けた症例の内、肉眼でかつ病理学的に完全切除されたstage I-IIの早期肺腺がん症例1054例を用いた全ゲノム関連解析を行った。

結果と考察

本研究では、がん組織並びに胚細胞を用いて化学療法応答性並びに術後予後に関わる因子の探索を行った。化学療法応答性については、２個のmicroRNAが治療応答性に関わる可能性を示したことから、培養細胞を用いた薬剤感受性試験を検討した。しかし、薬剤感受性を評価するためコロニーフォーメーションアッセイを用いて評価を試みたが、薬剤を添加することでコロニーの形成能やその評価が難しく、現在細胞実験系の構築をあきらめ、現在までの結果だけで論文投稿を進めている。今後は、別の培養細胞を用いた評価系を用いたmicroRNAの標的となる遺伝子の同定を行うことで、本研究結果は分子標的となるようなシーズの提供に寄与できると考えられる。
術後予後解析については、1つの遺伝子多型について術後再発リスクと関連することを見出した。さらなる術後予後に関わる遺伝子多型の同定を目的に、Whole-genome imputationを用いた術後予後解析を愛知県がんセンターとの共同研究で進めており、遺伝子多型と症例の数を増やすことでさらなる感受性遺伝子座の同定を目指す。一方で、肺がん組織における遺伝子異常についても解析を進めており、がんの特性（例えばEGFR変異やKRAS変異など）も加味して検討することで、より精度の高い術後予後に関わるバイオマーカーの同定につなげ、将来個別化医療の推進に寄与できると考えられる。

結論

本研究により、治療応答性に関わる２個のmicroRNAを同定した。また術後再発予後に関わると考えられる1SNPを同定するに至った。これらの結果が他施設での同様の評価が得られるかどうかを今後さらに検討する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201313070C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究で得られた治療効果の予測に関わるmicroRNA（miR-1290, miR-196b, miR-135a)の同定は、本邦での肺がん個別化予防・診療のためのバイオマーカーの基盤となるものである。本研究の成果は、米科学雑誌に報告した。一方、術後再発予後マーカーについては１個の遺伝子多型を同定するに至った。さらなるメタ解析や検証研究が必要ではあるが、本研究によって得られた成果は国民のがん死亡の減少・がん医療の向上に寄与できる可能性を示した。
• 臨床的観点からの成果: 本研究では、外科的治療を受けかつ術後再発されたのちにプラチナダブレット療法を受け、RECISTによる治療効果判定が可能であった症例を解析対象としている。このような臨床検体は容易に得ることができない。一方で、これらのmicroRNAチップ解析データはGEOに既に登録していることから、他の研究者の研究にも活用することができることから、社会的意義も大きい。また臨床現場に即すため、FFPE検体を用いた解析を行い、再現性のある結果を得てことから、臨床応用の可能性を示した。
• ガイドライン等の開発: 本研究は、ガイドライン等の開発には寄与しなかった。
• その他行政的観点からの成果: 本研究により、行政的観点からの成果にはまだ結びついていない。
• その他のインパクト: 本研究成果は米科学雑誌に発表した。また本研究成果を知ってもらうため、2015年AACR分科会Translation of the Cancer Genome Conferenceにてポスター発表を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 1件 ; 本研究で得られた治療効果の予測に関わるmicroRNA（miR-1290, miR-196b, miR-135a)を同定した。
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 1件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Saito M, Shiraishi K, Matsumoto K et al.; A three-microRNA signature predicts responses to platinum-based doublet chemotherapy in patients with lung adenocarcinoma.; Clinical Cancer Research , 20 (18) , 4784-4793 (2014); 10.1158/1078-0432.CCR-14-1096

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2018-06-04

収支報告書

• 文献番号: 201313070Z
• 報告年月日: 2014年10月02日

収入

• (1)補助金交付額: 6,100,000円
• (2)補助金確定額: 6,100,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	4,063,000円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	630,000円
	間接経費		1,407,000円
	合計		6,100,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-10-14
• 更新日: -