脳内留置型微細内視鏡の開発と前臨床試験研究

文献情報

• 文献番号: 201308020A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 脳内留置型微細内視鏡の開発と前臨床試験研究
• 課題番号: H23-医療機器-指定-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 祖父江 憲治(岩手医科大学 医歯薬総合研究所)

研究分担者(所属機関)

• 小笠原　邦昭(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 佐藤　洋一(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 平　英一(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 弘瀬　雅教(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 36,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　本研究は岩手医科大学とリコー光学株式会社による脳内留置型微細内視鏡の共同開発と前臨床試験研究であり、臨床応用へ橋渡しをすることを目的とする。重症頭部外傷やくも膜下出血重症例に対しての脳外科手術時に脳内に留置し、術後の血流管理や血管動態のモニターを可能とする医療用機器としての脳内留置型微細内視鏡の開発を目指す。日本国内において、脳外科領域で対象となる脳血管動態の観察を必要とする症例は年間20,000例にも及び、脳血管攣縮の検出や脳血流状態の管理が可能となれば適切で速やかな処置が可能となるが、これまでに類似の機器の報告はない。安全性について十分に検証しながら革新的な医療機器としての確立を目指して開発を進めた。

研究方法

　平成24年度に作成した微細内視鏡試作機を基に、狭小な脳槽内への留置試験のために内視鏡先端部の細径化を進めながら、解像度および取得画像の明るさなど撮像性能を向上させた。先端部の改良に伴い、照明ファイバーも従来の1本の光学ファイバーから細い2本のファイバーへと改良し、より視野に均一な照明強度を追求した。照明ファイバーの改良によってインドシアニングリーン（ICG）蛍光観察のための励起光量の増強が必要であったため、高出力近赤外光レーザーダイオード光源へと変更した。改良を加えた微細内視鏡によってICG検出感度試験および励起光による被写体温度変化、細胞障害性に関する試験を実施した。
　内視鏡の留置に関わる部分はディスポーザブルとして衛生面を考慮しながら、術後の脳槽内で良好な視界を維持する注水機能、留置した先端角度を維持しながら抜去時には柔軟になる機能を持たせるなど高い観察性能を持たせた。またファイバーに突発的な外力が加わっても安全性を確保できる仕様について検討・開発した。
　微細内視鏡の光学性能および医療機器としての安全性に関しては、生体内を想定した模擬実験系を始め、細胞・組織レベルの安全性試験から大型実験動物であるミニブタを用いた血流動態観察試験に至るまで多角的に検証を行った。

結果と考察

　性能を向上させながら更なる細径化を実現するために、微細内視鏡のイメージファイバーは前年度採用した柔軟性、光収量に優れた10 μm径のプラスチック製の微細光学ファイバーを7,500本束ねた外径1 mmのものを用いて、照明ファイバーを従来の半分の細さとなる0.5 mm径のファイバーを2本、イメージファイバーを中心として対格に位置する形で配置した。視野に均一な照明をするために照明ファイバーの先端部には微小なボールレンズを入れて照明光を分散させた。イメージファイバーの先端には偏光フィルターを備えることで、強い反射によって被写体の観察が困難になるのを回避した。さらに被写視野を維持するための先端形状保持部材や内視鏡先端からの注水機能などの留置観察に必要となる機能を付加した。これらの改良によって従来の撮像性能を向上させながら外径3 mmを下回る微細な先端部を実現した。
　微細内視鏡の改良と光源の高出力化を経て、ICGを用いた本微細内視鏡のICG検出感度は高く、微細管内の低濃度ICGでも検出できる光学性を持つことが確認できた。画像はインターバル撮影および連続撮影が可能であり、微小血管の血流動態も観察可能な光学性能を装備した。　
ウサギおよび脳のサイズ・構造がよりヒトに近いミニブタを用いた動物実験を実施し、可視光条件において太い脳血管はもとより直径100μm前後の微小脳血管の鮮明な連続観察が可能であり、ICG蛍光を用いることで血管および血流状態を選択的かつ高感度に観察ができることが確認された。

結論

　脳内留置型微細内視鏡はこれまで困難であった脳外科手術閉頭後の頭蓋内環境を正確にモニターし、より迅速かつ的確な処置を可能とする画期的なアプローチとなり得る。本研究では可視光およびICG蛍光撮像に関する優れた光学性能を持つ外径3 mm以下の微細なファイバー型内視鏡を開発した。脳内留置に必要な撮像性能維持および安全性を高める新たな機能を備え、動物モデルおよび組織・細胞レベルで障害性試験によって性能と安全性についての確認を進めた。今後、前臨床試験としてミニブタ等の大型動物を用いた留置試験による多面的な安全性確認を行い、臨床試験に臨む予定である。安全で優れた医療機器としての完成を目指し、安全性の確認と機能の洗練を更に進めていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-03-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201308020B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 脳内留置型微細内視鏡の開発と前臨床試験研究
• 課題番号: H23-医療機器-指定-001
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 祖父江 憲治(岩手医科大学 医歯薬総合研究所)

研究分担者(所属機関)

• 小笠原　邦昭(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 人見　次郎(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 佐藤　洋一(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 平　英一(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )
• 弘瀬　雅教(岩手医科大学　医歯薬総合研究所 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　本研究は、重症頭部外傷やくも膜下出血重症例に対しての脳外科手術時に脳内に留置し、術後の血流管理や血管動態のモニターを可能とする脳内留置型微細内視鏡の開発を目指し、医療用機器としての臨床応用を目的とした前臨床試験研究である。日本国内において、脳外科領域で対象となる脳血管動態の観察を必要とする症例は年間20,000例にも及び、脳血管攣縮の検出や脳血流状態の管理が可能となれば速やかな処置が可能となる。これまでに類似用途の機器は報告がなく、安全性の検討・検証を行いながら革新的な医療機器としての確立を目指して開発を進めた。

研究方法

　撮像装置は脳内留置による熱や電磁波などの脳障害を回避するため柔軟な微細光学ファイバーを採用して開発した。素材および素線形状、本数などを変化させたものを比較し、解像度、取得光量、光路内での減衰、柔軟性などについて検証した。狭小な脳槽内への留置試験のために内視鏡先端部の細径化を進めながら、解像度・明度など撮像性能を向上させた。照明も内視鏡先端部より行うため、被写視野に均一に照明光を照射しながら、反射を低減させる仕様についても検討、開発した。様々な形状の微小レンズおよびフィルターを組み合わせ、最適な照明条件を検討した。
　さらに脳血管・血流動態を鋭敏かつ選択的に可視化するため、蛍光観察ができる光学性能を持たせた。脳外科領域で有用性および安全性が確認されているインドシアニングリーン（ICG）の利用を採用し、高出力近赤外レーザーダイオードによる光源と、選択的に励起波長を取り出す光学フィルターを開発した。
　内視鏡の留置に関わる部分はディスポーザブルとして衛生面を考慮しながら、術後の脳槽内で良好な視界を維持する注水機能、留置した先端角度を維持しながら抜去時には柔軟になる機能を持たせるなど高い観察性能を持たせた。
　微細内視鏡の光学性能および医療機器としての安全性に関しては、生体内を想定した模擬実験系を始め、細胞・組織レベルの安全性試験から大型実験動物であるミニブタを用いた血流動態観察試験に至るまで多角的に検証を行った。

結果と考察

　微細内視鏡のイメージファイバーは、柔軟性、光収量に優れた10 μm径のプラスチック製の微細光学ファイバーを7,500本束ねた外径1 mmのものを採用した。照明ファイバーは外径0.5 mmの微細ファイバーを2本用い、その先端部に微小ボールレンズを備えることによって視野を均一に照明できるようになった。イメージファイバーの先端には偏光フィルターを備えることで、強い反射によって被写体の観察が困難になるのを回避した。
　ICG観察のために近赤外光を発する高出力レーザーダイオード光源と、高感度EM-CCDカメラを装備した。ICGは脳槽内という環境でも生体分子に邪魔されない優れた蛍光特性を持ち、鋭敏な血管動態観察が可能である。本微細内視鏡のICG検出感度は高く、微細管内のごく低濃度のICGでも検出できる光学性を持つことが確認できた。
　さらに被写視野を維持するための先端形状保持部材や先端からの注水機能などの留置観察に必要となる機能および脳内留置の安全性を高める光学ジョイントなどの開発を進めると共に、留置および可視光・蛍光による連続撮像における細胞障害性についての解析検証を進めた。
　ウサギおよび脳のサイズ・構造がよりヒトに近いミニブタを用いた動物実験により脳血管観察を行い、可視光条件において太い脳血管はもとより直径100μm前後の微小血管の鮮明な連続観察が可能であり、ICG蛍光を用いて血管および血流状態を選択的かつ高感度に観察ができることが確認された。

結論

　脳内留置型微細内視鏡はこれまで困難であった脳外科手術閉頭後の頭蓋内環境を正確にモニターし、より迅速かつ的確な処置を可能とする画期的なアプローチとなり得る。本研究では可視光およびICG蛍光撮像に関する優れた光学性能を持つ外径3 mm以下の微細なファイバー型内視鏡を開発した。脳内留置に必要な撮像性能維持および安全性を高める新たな機能を備え、動物モデルおよび組織・細胞レベルで障害性試験によって性能と安全性についての確認を進めた。今後、前臨床試験としてミニブタ等の大型動物を用いた留置試験による多面的な安全性確認を行い、臨床試験に臨む予定である。安全で優れた医療機器としての完成を目指し、安全性の確認と機能の洗練を更に進めていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-03-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201308020C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: くも膜下出血、重傷頭部外傷などの後に高頻度で生じる脳血管攣縮は閉鎖された頭蓋内で起こるため、発症の機序や原因などについて十分な解明がなされておらず、また重症例では前兆所見などの把握が困難である。脳血管攣縮発症前後の血管・血流動態および頭蓋内環境について解析が進めばより早期に発症抑制の処置が可能となる。発症メカニズムの解明および治療法の確立につながる重要な知見となる。
• 臨床的観点からの成果: 本研究では可視光およびICG蛍光撮像に関する優れた光学性能を持つ外径3 mm以下の微細な内視鏡を開発した。脳内留置に必要な撮像性能維持および安全性を高める新たな機能を備え、有効性について検証を行った。; さらに本研究の成果は脳動脈瘤のクリッピング術などの脳外科手術の際に用いる侵襲可能性をより抑えながら脳動脈の血流動態をモニターする軟性型微細内視鏡の開発とつながった。
• ガイドライン等の開発: 新規医療機器の開発段階のため現段階では該当なし。
• その他行政的観点からの成果: 本研究は臨床で利用できる医療機器開発を目指した前臨床試験研究であり、脳神経外科領域における術後管理の有力手段となるばかりでなく広範な外科領域での術後管理にも適応の拡大が期待される。従って国民の保険・医療の向上に貢献できるのみならず、厚生労働行政および社会への波及効果も大きい。また脳内留置型微細内視鏡の開発は他に前例を見ないものであり、特許取得により我が国発の医療機器開発として日本への経済的メリットも大きいと期待される。
• その他のインパクト: 新規医療機器の開発段階のため現段階では該当なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 56件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 76件
• 学会発表(国際学会等): 14件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 光ファイバ型内視鏡装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2013-228091 ; 発明者名: 西在家 英樹、祖父江 憲治、小菅 信一 ; 権利者名: リコー光学株式会社、学校法人岩手医科大学 ; 出願年月日: 20140418

• 特許の名称: 医療用内視鏡装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2014-219137 ; 発明者名: 小菅 信一、西在家 秀樹、山本 春菜、祖父江 憲治、小笠原 邦昭 ; 権利者名: リコーインダストリアルソリューションズ株式会社、岩手医科大学 ; 出願年月日: 20141028

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Minami T, Kuwahara K, Nakagawa Y et al.; Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodelling in mice. ; EMBO Journal , 31 (23) , 4428-4440 (2012)
• 原著論文2: Oikawa M, Saino T, Kimura K et al.; Carotid plaque signal differences among four kinds of T1-weighted magnetic resonance imaging techniques: a histopathological correlation study. ; Neuroradiology , 54 (11) , 1187-1194 (2012)
• 原著論文3: Sheng X, Nakada T, Kobayashi M et al.; Two mechanistically distinct effects of dihydropyridine nifedipine on Ca(V)1.2 L-type Ca(2+) channels revealed by Timothy syndrome mutation. ; European Journal of Pharmacology , 685 (1-3) , 15-23 (2012)
• 原著論文4: Tanokashira D, Morita T, Hayashi K et al. ; Glucocorticoid suppresses dendritic spine development mediated by down-regulation of caldesmon expression.; Journal of Neuroscience , 32 (42) , 14583-14591 (2012)
• 原著論文5: Morita T, Mayanagi T, Sobue K; Caldesmon regulates axon extension through interaction with Myosin II. ; Journal of Biological Chemistry , 287 (5) , 3349-3356 (2012)
• 原著論文6: Saura H, Ogasawara K, Suzuki T et al.; Effect of combination therapy with the angiotensin receptor blocker losartan plus hydrochlorothiazide on brain perfusion in patients with both hypertension and cerebral hemodynamic impairment ; Cerebrovascular Disease , 33 (4) , 354-361 (2012)
• 原著論文7: Beppu T, Fujiwara S. Nishimoto H et al.; Fractional anisotropy in the centrum semiovale as a quantitative indicator of cerebral white matter damage in the subacute phase in patients with carbon monoxide poisoning: correlation with the concentration of myelin basic protein ; Journal of Neurology , 259 (8) , 1698-1705 (2012)
• 原著論文8: Nanba T, Ogasawara K, Nishimoto H et al.; Postoperative Cerebral White Matter Damage Associated with Cerebral Hyperperfusion and Cognitive Impairment after Carotid Endarterectomy: A Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging Study. ; Cerebrovascular Diseases , 34 (5-6) , 358-367 (2012)
• 原著論文9: Kashihara T, Nakada T, Shimojo H et al. ; Chronic receptor-mediated activation of Gi/o proteins alters basal t-tubular and sarcolemmal L-type Ca2+ channel activity through phosphatases in heart failure. ; American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology , 302 (8) , H1645-H1654 (2012)
• 原著論文10: Tamagawa T, Saino T, Matsuura M et al.; Mechanism of spironolactone-induced Ca2+ increase in rat testicular arteriole smooth muscle cells revealed by real-time laser confocal scanning microscopy.; Archives of Histology and Cytology , 42 (4) , 121-128 (2013)
• 原著論文11: Oikawa K, Ogasawara K, Saito H et al.; Combined measurement of cerebral and cerebellar blood flow on preoperative brain perfusion SPECT imaging predicts development of new cerebral ischemic events after endarterectomy for symptomatic unilateral cervical carotid stenosis. ; Clinical Nuclear Medicine , 38 (12) , 957-961 (2013)
• 原著論文12: Saito H, Ogasawara K, Nishimoto H et al.; Postoperative changes in cerebral metabolites associated with cognitive improvement and impairment after carotid endarterectomy: a 3T proton MR spectroscopy study. ; American journal of Neuroradiology , 34 (5) , 976-982 (2013)
• 原著論文13: Matsumoto Y, Ogasawara K, Saito H et al.; Detection of misery perfusion in the cerebral hemisphere with chronic unilateral major cerebral artery steno-occlusive disease using crossed cerebellar hypoperfusion: comparison of brain SPECT and PET imaging.; European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging , 40 (10) , 1573-1581 (2013)
• 原著論文14: Sato Y, Ito K, Ogasawara K et al.; Postoperative increase in cerebral white matter fractional anisotropy on diffusion tensor magnetic resonance imaging is associated with cognitive improvement after uncomplicated carotid endarterectomy: tract-based spatial statistics analysis.; Neurosurgery , 73 (4) , 592-599 (2013)
• 原著論文15: Misaka T, Suzuki S, Miyata M et al.; Deficiency of senescence marker protein 30 exacerbates angiotensin II-induced cardiac remodelling. ; Cardiovascular Research , 99 (3) , 461-470 (2013)
• 原著論文16: Kashihara T, Hirose M, Shimojo H et al.; β2-Adrenergic and M2-muscarinic receptors decrease basal t-tubular L-type Ca2+ channel activity and suppress ventricular contractility in heart failure.; European Journal of Pharmacology , 724 , 122-131 (2013)
• 原著論文17: Kimura E, Deguchi T, Kamei Y et al.; Application of Infrared Laser to the Zebrafish Vascular System: Gene Induction, Tracing, and Ablation of Single Endothelial Cells. ; Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology , 33 (6) , 1264-1270 (2013)
• 原著論文18: Shibui S, Narita Y, Mizusawa J et al.; Randomized trial of chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy with nimustine (ACNU) versus nimustine plus procarbazine for newly diagnosed anaplastic astrocytoma and glioblastoma (JCOG0305). ; Chemotherapy and Pharmacology , 71 (2) , 511-521 (2013)
• 原著論文19: Takahashi Y, Ogasawara K, Matumoto Y et al.; Changes in cognitive function after carotid endarterectomy in older patients: comparison with younger patients. ; Neurologia medico-chirurgica , 53 (6) , 353-359 (2013)
• 原著論文20: Matsushita N, Hirose M, Sanbe A et al.; Nicolandil improves electrical remodeling, leading to the prevention of electrically induced ventricular tachyarrhythmia in a mouse model of desmin-related cardiomyopathy.; Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology , 41 (1) , 89-97 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: 2018-06-19

収支報告書

• 文献番号: 201308020Z
• 報告年月日: 2014年08月29日

収入

• (1)補助金交付額: 46,800,000円
• (2)補助金確定額: 46,800,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	33,434,509円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	2,565,940円
	間接経費		10,800,000円
	合計		46,800,449円

備考

備考

利息の為。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-16
• 更新日: -