複数の作用メカニズムを同時に発現する革新的抗がん剤の開発

文献情報

文献番号

201307015A

報告書区分

総括

研究課題名

複数の作用メカニズムを同時に発現する革新的抗がん剤の開発

課題番号

H23-政策探索-一般-003

研究年度

平成25(2013)年度

研究代表者(所属機関)

椎名　勇(東京理科大学　理学部第一部応用化学科)

研究分担者(所属機関)

中田　健也(島根大学　総合理工学部物質科学科)
池北　雅彦(東京理科大学　理工学部応用生物科学科)
吉見　陽児(東京理科大学　理工学部応用生物科学科)
森田　明典(徳島大学ヘルスバイオサイエンス研究部)
長原　礼宗(東京電機大学　理工学部理工学科)
旦　慎吾(がん研究会　がん化学療法センター分子薬理部)
水上　民夫(長浜バイオ大学　バイオサイエンス学部バイオサイエンス学科)
長谷川　慎(長浜バイオ大学　バイオサイエンス学部バイオサイエンス学科)
深澤　秀輔(国立感染症研究所　生物活性物質部)
菅原　二三男(東京理科大学　理工学部応用生物科学科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成27(2015)年度

研究費

31,500,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

本事業においては、東京理科大学椎名研究室が保有する高度な有機合成技術を活用して様々な「リダイフェン」類を供給し、これらの構造薬理活性相関の調査を通じて新薬のリード化合物を探索する。さらに、薬理活性を発現した新規人工抗がん剤のビオチン化を順次行ない分子プローブを作製する。高活性な「リダイフェン」類の結合タンパク質を同定することで生体内での隠された作用メカニズムを解明し、新分野の創出につながる画期的な分子標的治療薬を開発する。

研究方法

平成２５年度は「リダイフェンG」の新しい類縁体である完全対称型リダイフェン類（「リダイフェンHG（RID-HG）」シリーズ）（第三世代リダイフェン）の調製に取り組み、これを実現する。また、入手した化合物の浮遊性がん細胞株を用いた抗腫瘍活性試験、39系統固形がん細胞を用いた抗腫瘍活性試験、エストロゲン非保有白血病細胞を用いた抗腫瘍活性試験、放射線防護効果試験、オートファジー活性試験、プロテアソーム阻害活性試験、抗C型肝炎ウイルス活性試験、抗がん剤候補化合物の細胞内標的分子の探索を並列して実施する。

結果と考察

芳香族アルデヒド、アリル型求核剤および芳香族求核剤を組み合わせ用いる３成分連結反応、あるいは芳香族化合物と炭素求核剤の２成分カップリングを用いることで「リダイフェンG」の新しい類縁体である完全対称型リダイフェン類（「リダイフェンHG（RID-HG）」シリーズ）の調製に成功し、これらの大量合成法を確立した。一方、リダイフェンBはGIGYF2と結合し、この作用が最終的にPI3K/Aktシグナル系に影響を与えリン酸化を阻害することでがん細胞のアポトーシスを誘導していることを明らかとし、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21, 311-320 (2013)にて報告した。さらに、Journal of Medicinal Chemistry, 56, 150-159 (2013)においては新型リダイフェンR-COPシリーズ、Biochemical Pharmacology, 86, 1272-1284 (2013)ではRID-SB8のアポトーシス誘導メカニズムを明らかとした。

結論

新規３成分連結反応、あるいは２成分カップリングによって「リダイフェンG」の新しい類縁体である完全対称型リダイフェン類（「リダイフェンHG（RID-HG）」シリーズ）の調製に成功し、これらを大量に供給する手段を確立するとともに、入手した化合物を用いて（ａ）浮遊性がん細胞活性試験，（ｂ）固形がん細胞活性試験，（ｃ）白血病細胞活性試験，（ｄ）結合タンパクの解明を進め、作用メカニズムの解明に繋がる様々な検討を実施した。さらに「リダイフェンHG」に加え、天然ステロイドの構造により近い「R-COP型リダイフェン」シリーズの創製を図り、効率的な閉環反応の開発により様々な類縁化合物を得る手法を確立することが出来た。