文献情報
文献番号
201303020A
報告書区分
総括
研究課題名
医薬品の国際共同開発及び臨床データ共有の推進に向けた東アジアにおける民族的要因に関する研究
課題番号
H23-地球規模-指定-001
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
川合 眞一(東邦大学 医学部医学科 内科学講座膠原病学分野)
研究分担者(所属機関)
- 頭金 正博(名古屋市立大学 大学院薬学研究科 医薬品安全性評価学分野)
- 竹内 正弘(北里大学 薬学部 臨床医学)
- 吉成 浩一(東北大学 大学院薬学研究科 薬物動態学分野)
- 渡邉 裕司(浜松医科大学 医学部 臨床薬理学講座)
- 宇山 佳明(医薬品医療機器総合機構 レギュラトリーサイエンス推進部)
- 斎藤 嘉朗(国立医薬品食品衛生研究所 医薬安全科学部)
- 松本 宜明(日本大学 薬学部 薬物動態学)
- 田中 廣壽(東京大学 医科学研究所附属病院 アレルギー免疫科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 行政政策研究分野 地球規模保健課題推進研究（地球規模保健課題推進研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
30,720,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
わが国における新薬開発期間の長期化を解消する有効な手段として、遺伝的な背景が類似している日本を含む東アジア地域を一つの地域として効率的に東アジア諸民族を国際共同治験に組み込む治験システムが考えられる。しかし、医薬品の有効性や安全性は、遺伝などの内的要因以外にも環境などの外的要因にも影響を受けることから、医薬品の応答性に関する民族差についての科学的な検証を行う必要がある。平成19～20年度には文献調査により薬物動態学的観点から民族差に関する包括的な検討を行った。また、平成21～22年度には日中韓米を対象とした臨床薬物動態試験を実施し、東アジア民族間での薬物動態における共通点および相違点を明らかにした。しかし、民族差を知るためには薬物動態のみならず、医薬品の応答性、すなわち薬力学的観点から検討する必要がある。そのため、平成23-25年度の本研究では、医薬品の国際共同開発及び臨床データ共有において、薬物動態および薬力学的観点から特に東アジアでの民族的要因を明確化することを目的とした。以下、平成25年度の結果を示した。
研究方法
東アジア民族における薬物動態および薬力学の特性を明らかにし、欧米系民族と東アジア民族との間で民族差がみられる要因、および東アジア内で民族差が生じる要因を明らかにするため、臨床的また基礎的研究を行った。
結果と考察
【薬物動態における民族差が生じる要因に関する研究】
平成21～22年度の日中韓米における薬物動態試験について母集団薬物動態解析を行った。メロシキカムの解析では、クリアランスに対するCYP2C9遺伝子多型などの影響が認められた。これらを既存報告論文と比較し、さらにPK/PD解析により薬効の予測を行った。シンバスタチンの解析では、オープンアシッド体の分布容積に対する年齢の影響が認められた。モキシフロキサシンの未変化体については、若干の民族差の影響が示唆された。（松本）
薬物動態関連の6遺伝子12多型について、東アジア諸民族と日本人との多型頻度差を調査した。特にCYP2A6*4は、2倍以上の頻度差が日中間で認められた。また、フェニトインの蛋白質アダクト形成に関与するCYP2C19の活性消失型多型は、副作用発現の人種差の一因となっている可能性が考えられた。（斎藤）
コレステロール摂取量が低下すると肝CYP3A4発現レベルが低下する。その機序として、コレステロールホメオスタシス調節因子であるSREBP-2の活性化が示唆された。（吉成）また、CYP3A4の発現調節に関連するpregnane X receptorのコファクターとして、PKM2を同定した。（田中）
【薬力学における民族差が生じる要因に関する研究】
ワルファリンの維持量の民族差を検討した。その結果、3地域の一日平均処方量は、日本と韓国がほぼ同量であり、米国はその約2倍であった。ワルファリンの標的分子であるビタミンKエポキシド還元酵素複合体1（VKORC1）の遺伝子多型のうち、投与量に影響するハプロタイプ頻度には民族差があると報告されていることから、処方量の違いには、VKORC1のハプロタイプ頻度の差が影響していると考えられた。（頭金・川合）
関節リウマチ治療薬に対する薬物反応性は国によって異なることがある。手術時に得られた関節リウマチ患者の滑膜組織からDNAを抽出し、外来微生物の潜在感染を検討した。今年度はEBウイルス感染を検討したが、対照の変形性関節症とは感染率に有意差がなかった。他の外来微生物および民族差については今後検討の予定である。（川合）
緑茶とその成分であるエピガロカテキンガレートは、薬物トランスポーターOATP1A2を特異的に阻害した。緑茶はβ遮断薬ナドロールのみならず他のOATP1A2の基質となる薬物の吸収を阻害することから、薬物応答の民族差の外的要因となる可能性がある。（渡邉）
民族差の存在が示唆される国際共同試験において、地域間の治療効果の一貫性を評価する方法として経験ベイズ法がある。今回、モンテカルロシミュレーションによって提案法の性能評価を行った結果、従来法よりも有用な場合があることが示唆された。（竹内）また、 国際共同治験を主たる臨床成績として承認された医薬品数が近年増加し、国際共同治験の実施が開発ラグを有意に短縮していることが確認された。（宇山）
平成21～22年度の日中韓米における薬物動態試験について母集団薬物動態解析を行った。メロシキカムの解析では、クリアランスに対するCYP2C9遺伝子多型などの影響が認められた。これらを既存報告論文と比較し、さらにPK/PD解析により薬効の予測を行った。シンバスタチンの解析では、オープンアシッド体の分布容積に対する年齢の影響が認められた。モキシフロキサシンの未変化体については、若干の民族差の影響が示唆された。（松本）
薬物動態関連の6遺伝子12多型について、東アジア諸民族と日本人との多型頻度差を調査した。特にCYP2A6*4は、2倍以上の頻度差が日中間で認められた。また、フェニトインの蛋白質アダクト形成に関与するCYP2C19の活性消失型多型は、副作用発現の人種差の一因となっている可能性が考えられた。（斎藤）
コレステロール摂取量が低下すると肝CYP3A4発現レベルが低下する。その機序として、コレステロールホメオスタシス調節因子であるSREBP-2の活性化が示唆された。（吉成）また、CYP3A4の発現調節に関連するpregnane X receptorのコファクターとして、PKM2を同定した。（田中）
【薬力学における民族差が生じる要因に関する研究】
ワルファリンの維持量の民族差を検討した。その結果、3地域の一日平均処方量は、日本と韓国がほぼ同量であり、米国はその約2倍であった。ワルファリンの標的分子であるビタミンKエポキシド還元酵素複合体1（VKORC1）の遺伝子多型のうち、投与量に影響するハプロタイプ頻度には民族差があると報告されていることから、処方量の違いには、VKORC1のハプロタイプ頻度の差が影響していると考えられた。（頭金・川合）
関節リウマチ治療薬に対する薬物反応性は国によって異なることがある。手術時に得られた関節リウマチ患者の滑膜組織からDNAを抽出し、外来微生物の潜在感染を検討した。今年度はEBウイルス感染を検討したが、対照の変形性関節症とは感染率に有意差がなかった。他の外来微生物および民族差については今後検討の予定である。（川合）
緑茶とその成分であるエピガロカテキンガレートは、薬物トランスポーターOATP1A2を特異的に阻害した。緑茶はβ遮断薬ナドロールのみならず他のOATP1A2の基質となる薬物の吸収を阻害することから、薬物応答の民族差の外的要因となる可能性がある。（渡邉）
民族差の存在が示唆される国際共同試験において、地域間の治療効果の一貫性を評価する方法として経験ベイズ法がある。今回、モンテカルロシミュレーションによって提案法の性能評価を行った結果、従来法よりも有用な場合があることが示唆された。（竹内）また、 国際共同治験を主たる臨床成績として承認された医薬品数が近年増加し、国際共同治験の実施が開発ラグを有意に短縮していることが確認された。（宇山）
結論
東アジアにおける医薬品の国際共同開発および臨床データ共有の推進に向け、薬物動態および薬力学的ないくつかの要因を明らかにした。
公開日・更新日
公開日
2017-05-30
更新日
-