文献情報
文献番号
201243005A
報告書区分
総括
研究課題名
免疫難病に対する先駆的治療薬開発－生物製剤を中心とした早期臨床試験拠点の医・薬集学的整備によるFIMの実施とPOCの確立
課題番号
H23-実用化（臨床）-指定-005
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
日比 紀文(慶應義塾大学 医学部)
研究分担者(所属機関)
- 竹内 勤(慶應義塾大学 医学部)
- 岡本 真一郎(慶應義塾大学 医学部)
- 河上 裕(慶應義塾大学 医学部)
- 佐谷 秀行(慶應義塾大学 医学部)
- 佐藤 裕史(慶應義塾大学 医学部)
- 金井 隆典(慶應義塾大学 医学部)
- 亀田 秀人(慶應義塾大学 医学部)
- 佐藤 俊朗(慶應義塾大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト 難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（早期・探索的臨床試験研究分野）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
84,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
悪性腫瘍や幾つかの自己免性疾患に著効を示してきた生物学的製剤は、他の免疫難病での臨床開発が困難である。消化器内科領域、リウマチ内科領域において既存あるいは新規化合物のPOC/FIM試験を行いこうした状況を改善することを本事業の目的とし、平成24年度には各領域における候補化合物を最終決定して、臨床試験の準備ならびに最終的な非臨床試験等の遂行に注力した。
研究方法
（１）消化器内科領域：腸管上皮幹細胞培養技術を開発し,ヒト細胞への応用にも成功した．本技術はマウス腸炎モデルに対する培養細胞移植技術の確立と治療効果から，粘膜再生治療の実現が期待された．本技術の臨床応用を視野に入れ，大動物（ブタ）を用いた内視鏡的な培養腸管上皮細胞の移植技術の開発を推進している．ブタから内視鏡的に腸管上皮粘膜を採取し，培養，レンチウィルスを用いたGFP可視化を行う．さらに，内視鏡的に作製した消化管潰瘍部に対して，内視鏡による培養上皮細胞の投与を行う．腸管上皮細胞の臨床グレードでの培養法確立のため，動物由来成分を含むマトリジェルの代替物のスクリーニング，また，Wnt蛋白の安定化には血清が必要であり，化合物によるWnt活性化を試みる．
（２）リウマチ内科領域：2010年3月から2012年4月までにTCZ治療（原則として8 mg/kgを4週毎に点滴静注）を開始されたRA患者51例を対象とした。文書同意を得て、採血検体の一部を本研究に用いた。採取された血液から直ちに血清を分離し、-80℃で測定まで保存した。検出限界1 pg/ml程度で10種類のバイオマーカーを同時に測定するためにSECTOR Imager 2400（Meso Scale Discovery, MD）を用いて、電気化学発光ELISAによりサイトカインを含めた種々のバイオマーカー濃度を測定した。臨床データは診療録より匿名化して得た。
（３）先端医科学研究領域：マウス慢性GVHDモデルを用いて、既存薬スクリーニングによって取得した薬剤（トラニラスト）の抗炎症・抗線維化効果を検証する非臨床試験を実施した。薬物動態（PK）や薬効（PD）および毒性や副作用についても検討を行った。アレルギー性疾患やケロイド治療薬として既存薬であるトラニラストの遺伝毒性、生殖発生毒性、皮膚感作性毒性等については、すでに検討されて安全性が確認されている。GVHD動物モデルを用いて、さらに必要と考えられる薬物動態（PK）や薬効（PD）や副作用について検討を行った。慢性GVHDマウスモデルでは8週齢B10.D2 (H-2d)マウスの全骨髄細胞を採取し、放射線照射後のBALB/c(H-2d)マウスに移植した。移植後３週後と８週後のレシピエントにおける涙液産生能、涙腺組織における病理組織像、線維化マーカーの発現を検討し、さらに超微形態を含めた組織学的解析にて、コントロールと比較して評価した。トラニラストによるGVHD標的臓器の炎症・線維化抑制効果の検討では、炎症の指標には免疫細胞浸潤やサイトカイン等の評価、線維化の指標には組織切片における単位面積あたりの線維化部位 (Ruzek, Arthritis Rheumatism, 2004)を用いた。トラニラストのin vivoでの抗炎症効果、線維化抑制効果、抗EMT効果および適切な投与量と投与期間、投与方法の検討をした。
（２）リウマチ内科領域：2010年3月から2012年4月までにTCZ治療（原則として8 mg/kgを4週毎に点滴静注）を開始されたRA患者51例を対象とした。文書同意を得て、採血検体の一部を本研究に用いた。採取された血液から直ちに血清を分離し、-80℃で測定まで保存した。検出限界1 pg/ml程度で10種類のバイオマーカーを同時に測定するためにSECTOR Imager 2400（Meso Scale Discovery, MD）を用いて、電気化学発光ELISAによりサイトカインを含めた種々のバイオマーカー濃度を測定した。臨床データは診療録より匿名化して得た。
（３）先端医科学研究領域：マウス慢性GVHDモデルを用いて、既存薬スクリーニングによって取得した薬剤（トラニラスト）の抗炎症・抗線維化効果を検証する非臨床試験を実施した。薬物動態（PK）や薬効（PD）および毒性や副作用についても検討を行った。アレルギー性疾患やケロイド治療薬として既存薬であるトラニラストの遺伝毒性、生殖発生毒性、皮膚感作性毒性等については、すでに検討されて安全性が確認されている。GVHD動物モデルを用いて、さらに必要と考えられる薬物動態（PK）や薬効（PD）や副作用について検討を行った。慢性GVHDマウスモデルでは8週齢B10.D2 (H-2d)マウスの全骨髄細胞を採取し、放射線照射後のBALB/c(H-2d)マウスに移植した。移植後３週後と８週後のレシピエントにおける涙液産生能、涙腺組織における病理組織像、線維化マーカーの発現を検討し、さらに超微形態を含めた組織学的解析にて、コントロールと比較して評価した。トラニラストによるGVHD標的臓器の炎症・線維化抑制効果の検討では、炎症の指標には免疫細胞浸潤やサイトカイン等の評価、線維化の指標には組織切片における単位面積あたりの線維化部位 (Ruzek, Arthritis Rheumatism, 2004)を用いた。トラニラストのin vivoでの抗炎症効果、線維化抑制効果、抗EMT効果および適切な投与量と投与期間、投与方法の検討をした。
結果と考察
各領域で候補化合物を最終決定し、適宜医薬品医療機器総合機構の薬事戦略相談で助言を得、対象疾患における臨床試験の準備と併せて非臨床試験を行ってきたが、①regulatory science の観点からの十分な吟味と、②規制要件と費用・期間とを全て満足した運営（特に一部外部発注における調整）の二点が共通した最大の留意点であり、次年度以降もこの二点における適切な進行に注力する必要がある。
結論
次年度以降の早期・探索的臨床試験の実施に向けて、各領域で準備の進捗を得た。化合物、対象疾患の特性によって極めて多様な規制要件上、技術上、運営上の課題があり、これらに適切迅速に対応していくことが研究課題の今後の達成の成否の鍵となるものと考えられた。
公開日・更新日
公開日
2013-07-11
更新日
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