文献情報
文献番号
201239004A
報告書区分
総括
研究課題名
がん幹細胞を標的とした化学療法及び放射線療法のPARG阻害剤による効果増強法の実用化研究
課題番号
H23-実用化（がん）-一般-004
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
益谷 美都子(独立行政法人国立がん研究センター 研究所ゲノム安定性研究分野)
研究分担者(所属機関)
- 小泉 史明(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 遺伝医学研究分野)
- 井上 謙吾(公益財団法人静岡県産業振興財団ファルマバレー センター )
- 大川原 正(熊本保健科学大学 保健科学部)
- 小郷 尚久(静岡県環境衛生科学研究所 医薬食品部)
- 永松 朝文(岡山大学院医歯薬学総合研究科)
- 津下 英明(京都産業大学 総合生命科学部)
- 石川 吉伸(静岡県立大学 薬学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト 難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
36,367,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
難治性固形がんにおいては化学療法及び放射線療法抵抗性のがん幹細胞が治療抵抗性及び再発の要因の一つと考えられている。新規薬剤の開発により、がん幹細胞に対する化学療法及び放射線療法の有効性を向上させる必要がある。PARGの阻害は、DNA修復応答系が異なるがん幹細胞の治療として有望な新規標的と考えられ、その標的の新規性、既存の抗がん剤との併用等、難治性固形がんの有用な治療法として新しいがん患者層の発掘とその有効な治療法となる可能性を持つ。PARG機能阻害は化学及び放射線療法の増感標的として有用であることが示唆されている。そこで本研究においては分子設計を用いた手法の活用により効率よく有効なPARG阻害剤の開発を行う。
研究方法
有効なPARG阻害剤のため、cell-free assay系、cell-based assay系、分子設計の手法を確立し、ランダムライブラリーとフォーカスドライブラリーからPARG阻害薬候補を多数合成しPARG阻害活性を評価し、リード候補の構造最適化を進めた。PARGの結晶構造解析の検討も行った。また、薬力学的マーカー、効果予測（薬効）マーカーにより、有効ながん種を特定するため、網羅的手法でPARGのknockdownと合成致死を示す遺伝子の探索を行った。
結果と考察
有効なPARG阻害剤のため、cell-free assay系、cell-based assay系、分子設計の手法を確立し、ランダムライブラリーとフォーカスドライブラリーから高PARG阻害活性のPARG阻害薬を多数合成しPARG阻害活性IC50値が1μMを切る誘導体の合成に成功した。全体としてPARG阻害を示す化合物は３つのケモタイプに分類された。
網羅的手法でPARGのknockdownとの合成致死効果が確認された標的遺伝子には、複数のがん種において変異等の異常が報告されているものが含まれており、臨床的意義の高いマーカーの絞り込みを進めている。PARG 阻害剤の薬力学的作用についてPARの蓄積をマーカーとしてdot blot法によるPARの検出、定量系を改良した。
網羅的手法でPARGのknockdownとの合成致死効果が確認された標的遺伝子には、複数のがん種において変異等の異常が報告されているものが含まれており、臨床的意義の高いマーカーの絞り込みを進めている。PARG 阻害剤の薬力学的作用についてPARの蓄積をマーカーとしてdot blot法によるPARの検出、定量系を改良した。
結論
本年度までの研究により、分子設計を用いた手法を活用することで、これまでよりも効率的なPARG阻害剤のスクリーニングが実施できることが実証された。薬力学的マーカー、効果予測(薬効)マーカーについては候補を既に得ており、更に臨床応用可能なマーカーの同定と検証を進める。
公開日・更新日
公開日
2013-08-21
更新日
-