早期再分極(early repolarization)症候群の病態と遺伝基盤、長期予後に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201231092A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 早期再分極(early repolarization)症候群の病態と遺伝基盤、長期予後に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-114
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 鎌倉 史郎(独立行政法人国立循環器病研究センター 臨床検査部)

研究分担者(所属機関)

• 堀江　稔(滋賀医科大学　呼吸循環器内科)
• 草野　研吾(岡山大学　循環器内科)
• 萩原　誠久(東京女子医科大学　循環器内科)
• 杉　薫(東邦大学　循環器内科)
• 清水　昭彦(山口大学　保健学科)
• 清水　渉(独立行政法人国立循環器病研究センター　心臓血管内科)
• 宮本　恵宏(独立行政法人国立循環器病研究センター　予防検診部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では早期再分極(early repolarization)症候群とそれに近似する病態を全国的な規模で集積し、後ろ向きと前向きに予後を観察し、同時に種々の心電図検査、電気生理学検査、遺伝子検査等を行って本症候群の病態、機序と、予後を解明することを目的とした。

研究方法

以下の症例を全国的な規模で登録した。1)Haissaguerreらの定義した早期再分極症候群、すなわち、II,III,aVF誘導とI,aVL,V4-V6誘導のうち、notchまたはslur波形から成る1mm以上の波高のJ波を2誘導以上で有し、心室細動(VF)の既往のある症例、2)VFの既往のあるBrugada症候群、3)VFの既往のないBrugada症候群。全例から突然死家族歴と失神歴を聴取し、高位肋間を含む12誘導心電図、薬物負荷心電図、心エコー図、ホルター心電図、運動負荷検査を、一部の例に加算平均心電図、心磁図、TWA検査を行った。同意の得られた例では電気生理学的検査、遺伝子解析を行った。

結果と考察

3年間で223例(早期再分極症候群:49例、Brugada症候群:174例) を登録できた。平均16±11月の前向き経過観察では、VFを伴う早期再分極症候群49例中の6例と、VFを伴うBrugada症候群47例中7例にICD作動が生じた。遺伝子検査は早期再分極症候群の24例中1例でSCN5A変異が、Brugada症候群では86例中15例にSCN5A変異が指摘された。後ろ向き研究からは、1)早期再分極症候群は性質の異なる2つの病態から構成されていること、2)睡眠中の失神発作、潜在性の前壁誘導でのJ波、高位側壁誘導のJ波が早期再分極症候群の不良な予後予測指標になること、3)Brugada症候群においても早期再分極の合併は不良な予後の予測指標となること、などが判明した。

結論

1)前向き予後調査から、VFの既往がある早期再分極症候群は、VFを伴うBrugada症候群と同様に予後が不良であることが判明した。一方、原因遺伝子はほとんどの症例で不明であった。2) 後ろ向き予後調査から、早期再分極症候群は、Brugada症候群類似の予後不良な病型と、全く病態が異なる予後良好な病型の２つから成立つ疾患群であることが証明された。また、予後は非type 1の前壁早期再分極の有無により決定されていた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231092B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 早期再分極(early repolarization)症候群の病態と遺伝基盤、長期予後に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-114
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 鎌倉 史郎(独立行政法人国立循環器病研究センター 臨床検査部)

研究分担者(所属機関)

• 堀江　稔(滋賀医科大学　呼吸循環器内科 )
• 草野　研吾(岡山大学　循環器内科)
• 萩原　誠久(東京女子医科大学　循環器内科)
• 杉　薫(東邦大学　循環器内科)
• 清水　昭彦(山口大学　保健学科 )
• 清水　渉(独立行政法人国立循環器病研究センター　心臓血管内科)
• 宮本　恵宏(独立行政法人国立循環器病研究センター　予防検診部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では早期再分極(early repolarization)症候群とそれに近似する病態を全国的な規模で集積し、後ろ向きと前向きに予後を観察し、同時に種々の心電図検査、電気生理学検査、遺伝子検査等を行って本症候群の病態、機序と、予後を解明することを目的とした。

研究方法

以下の症例を全国的な規模で登録した。1) Haissaguerreらの定義した早期再分極症候群、すなわちII,III,aVF誘導とI,aVL,V4-V6誘導のうち、notchまたはslur波形から成る1mm以上の波高のJ波を2誘導以上で有し、心室細動(VF)の既往のある例、2)VFの既往のあるBrugada症候群、3)VFの既往のないBrugada症候群。全例から突然死家族歴と失神歴を聴取し、高位肋間を含む12誘導心電図、薬物負荷心電図、心エコー図、ホルター心電図、運動負荷検査を、一部の例に加算平均心電図、心磁図、TWA検査を行った。同意の得られた例では電気生理学的検査、遺伝子解析を行った。

結果と考察

3年間で223例(早期再分極症候群:49例、Brugada症候群:174例) を登録できた。平均16±11月の前向き経過観察では、VFを伴う早期再分極症候群49例中の6例と、VFを伴うBrugada症候群47例中7例にICD作動が生じた。遺伝子検査では早期再分極症候群の24例中1例と、Brugada症候群の86例中15例にSCN5A変異が指摘された。後ろ向き研究からは、1)早期再分極症候群は性質の異なる2つの病態から構成されていること、睡眠中の失神発作、潜在性の前壁誘導でのJ波、高位側壁誘導のJ波が早期再分極症候群の不良な予後予測指標になること、2)Brugada症候群においては、運動負荷回復初期のST上昇や、電気生理学検査での2連発以下の早期期外刺激によるVF・多形性心室頻拍誘発が、無症候群と失神群の不良な予後に関係すること、早期再分極の合併はBrugada症候群においても不良な予後の予測指標となること、などが判明した。また、3)早期再分極症候群の新しい原因遺伝子としてSCN5A変異を、Brugada症候群 の新しい原因遺伝子としてKCNE5変異を発見した。

結論

1)前向き予後調査から、VFの既往がある早期再分極症候群は、VFを伴うBrugada症候群と同様に予後が不良であることが判明した。一方、原因遺伝子はほとんどの症例で不明であった。2) 後ろ向き予後調査から、早期再分極症候群は、Brugada症候群類似の予後不良な病型と、全く病態が異なる予後良好な病型の2つから成立つ疾患群であることが証明された。また、予後は非type 1の前壁早期再分極の有無により決定されていた。以上より、早期再分極症候群の機序として、再分極異常だけでなく脱分極異常を考える必要のあることが示唆された。3) 運動負荷回復初期のST上昇指標や、従来否定的であった電気生理学検査指標を用いてBrugada症候群の無症候群、失神群の予後を予測しうると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231092C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 早期再分極症候群はBrugada症候群類似の予後不良の病態と、それとは全く異なる予後良好な病態の2つから構成され、後者が主病態となっている可能性が示唆された。本研究で得られたこれらの病態は、Brugada症候群とは一連の疾患とする従来の早期再分極症候群の疾患概念を根本的に変えるとともに、その機序として再分極異常よりも脱分極異常を中心に考える必要があることを示唆していた。また、早期再分極症候群の正確な診断には、高位肋間心電図検査や薬物不可心電図検査が必須であることが示された。
• 臨床的観点からの成果: 早期再分極症候群は、今後、従来とは全く異なる角度から病態や原因遺伝子を検討する必要のあることが判明した。早期再分極症候群では、Brugada症候群類似の病態を示す症例に対してICD植込みと薬物治療が有効であるが、それ以外の例ではICD植込みを慎重に考える必要があると考えられた。一方、従来乏しかったBrugada症候群の無症候群、失神群の新たな予後予測指標として、運動負荷回復初期のST上昇指標と、電気生理学検査での誘発指標を報告できた。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 48件
• その他論文(和文): 25件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 50件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawata H, Noda T, Yamada Y, et al.; Effect of sodium-channel blockade on early repolarization in inferior/lateral leads in patients with idiopathic ventricular fibrillation and Brugada syndrome; Heart Rhythm , 9 (1) , 77-83 (2012)
• 原著論文2: Makimoto H, Kamakura S, Aihara N, et al.; Clinical impact of the number of extrastimuli in programmed electrical stimulation in patients with Brugada type 1 electrocardiogram; Heart Rhythm , 9 (2) , 242-248 (2012)
• 原著論文3: Kawata H, Morita H,Yamada Y, t al.; Prognostic significance of early repolarization in inferolateral leads in Brugada patients with documented ventricular fibrillation: A novel risk factor for Brugada syndrome with ventricular fibrillation; Heart Rhythm , 10 , in press- (2013)
• 原著論文4: Kamakura T, Kawata H, Nakajima I, et al.; Significance of non-type 1 anterior early repolarization in patients with inferolateral early repolarization syndrome; J Am Coll Cardiol , 62 , in press- (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-27
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231092Z