文献情報
文献番号
201231087A
報告書区分
総括
研究課題名
先天性顆粒放出異常症の病態解明と診断法の確立
課題番号
H23-難治-一般-109
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
石井 榮一(愛媛大学 大学院医学系研究科)
研究分担者(所属機関)
- 小林 正夫(広島大学 大学院医歯薬総合研究科)
- 藤本 純一郎(国立成育医療センター)
- 安川 正貴(愛媛大学 大学院医学系研究科 )
- 山本 健(九州大学 生体防御医学研究所)
- 金兼 弘和(富山大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成24(2012)年度
研究費
8,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
先天性顆粒放出異常症は細胞傷害性Ｔリンパ球（CTL）や NK 細胞の顆粒放出の異常によりさまざまな臨床所見を呈する乳幼児の疾患の総称であり、家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHL）、Chediak-Higashi 症候群、Griscelli 症候群 type 2、Hermansky-Pudlak 症候群 type 2、X-linked lymphoproliferative disease（FHL）などが含まれる。いずれもリンパ球の分泌顆粒の放出に関わる遺伝子異常が同定されつつあるが、日本における実態とその診断法は確立されていない。本研究の目的は、これら先天性顆粒放出異常症の病態に関わる遺伝子異常の解明と診断システムの開発を行うことである。
研究方法
症例登録のデータセンターを整備するとともに、病態解明のための機能解析および遺伝子解析を推進し診断法を確立する。具体的には、
① 基礎研究および臨床研究の質を高めるため、データセンターを設置し疾患特有の臨床研究手法を確立するとともにアウトカム研究のためのデータベースを構築する。
② 先天性顆粒放出異常症の遺伝子異常の解明とリンパ球機能解析を行い、診断法の標準化とそれを用いた疾患層別化を開発する。
③ 診断基準を用いた治療の国際共同研究を進める。
① 基礎研究および臨床研究の質を高めるため、データセンターを設置し疾患特有の臨床研究手法を確立するとともにアウトカム研究のためのデータベースを構築する。
② 先天性顆粒放出異常症の遺伝子異常の解明とリンパ球機能解析を行い、診断法の標準化とそれを用いた疾患層別化を開発する。
③ 診断基準を用いた治療の国際共同研究を進める。
結果と考察
研究結果
1) 先天性顆粒放出異常症のうちChiedika-Higashi 症候群、Griscelli 症候群 type 2、Hermansky-Pudlak 症候群 type 2の全国調査を行った。その結果、Chediak-Higashi 症候群15例の存在が確認された。
2) Chediak-Higashi 症候群15例について臨床解析を行ったところ、血球貪食症候群（HLH）をきたす症例は30%と少なく、長期生存例では消化管合併症および中枢神経合併症が多いことが明らかになった。LYST遺伝子異常は2/3の症例で同定されたが、残り1/3は正常であり未知の遺伝子異常の可能性が示唆された。リンパ球機能を解析したところ、HLH合併例では CTL が低下しさらに顆粒放出機能が欠損していた。
3) FHLは月1，2例程度の登録がある。FHL の各亜型の頻度はFHL2, FHL3が80%を占めることがわかったが、顆粒放出解析ならびに CTL 活性の結果からは約10%の未知の遺伝子異常による FHL が存在する可能性が示唆された。
4) FHL は、①80％の症例が非血縁臍帯血移植が行われている、②骨髄非破壊的前処置の使用により安全に移植が行われている、③移植による予後は60％以上であったこと、などが明らかとなった。
6) X-linked lymphoproliferative disease (XLP) はXLP1, XLP2 が集積された。XLPのリンパ球機能解析を行った結果、XLPは顆粒放出および CTL 活性は正常であることが明らかになった。XLPにおけるリンパ球機能と血球貪食との関連性は明らかではないが、今後さらに詳細を検討していく必要がある。
以上より日本における顆粒放出異常症の実態が明らかになり、その診断および治療アルゴリズムを作成することができた。
考察
1) 顆粒放出異常症は日本ではFHL とChediak-Higashi 症候群が存在する。Griscelli 症候群 type 2、Hermansky-Pudlak 症候群 type 2は報告例がないが、類似家系が存在しており、さらなる集積が必要である。
2) 顆粒放出異常症の多くは遺伝子異常が同定され、そのリンパ球機能も解析されつつあるが、合併症を含めた病態が不明な疾患も多い。現在 iPSを用いた病態解析を進めている。
3) FHL では国際治療研究が進められているが、日本での検討では骨髄非破壊的前処置を用いた非血縁者臍帯血移植が適正な治療法と考えられる。Chediak-Higashi 症候群も造血細胞移植が有用であるが、神経合併症予防のための新たな治療法の確立が望まれる。
4) 顆粒放出異常症は長期生存例があることから成人にも多くの未診断例がいる可能性があり実態調査の範囲を広げていく必要がある
5) 先天性顆粒放出異常症の標準的診断および治療法を確立した。また将来的には遺伝子治療を含めた新たな治療法の開発が必要である
1) 先天性顆粒放出異常症のうちChiedika-Higashi 症候群、Griscelli 症候群 type 2、Hermansky-Pudlak 症候群 type 2の全国調査を行った。その結果、Chediak-Higashi 症候群15例の存在が確認された。
2) Chediak-Higashi 症候群15例について臨床解析を行ったところ、血球貪食症候群（HLH）をきたす症例は30%と少なく、長期生存例では消化管合併症および中枢神経合併症が多いことが明らかになった。LYST遺伝子異常は2/3の症例で同定されたが、残り1/3は正常であり未知の遺伝子異常の可能性が示唆された。リンパ球機能を解析したところ、HLH合併例では CTL が低下しさらに顆粒放出機能が欠損していた。
3) FHLは月1，2例程度の登録がある。FHL の各亜型の頻度はFHL2, FHL3が80%を占めることがわかったが、顆粒放出解析ならびに CTL 活性の結果からは約10%の未知の遺伝子異常による FHL が存在する可能性が示唆された。
4) FHL は、①80％の症例が非血縁臍帯血移植が行われている、②骨髄非破壊的前処置の使用により安全に移植が行われている、③移植による予後は60％以上であったこと、などが明らかとなった。
6) X-linked lymphoproliferative disease (XLP) はXLP1, XLP2 が集積された。XLPのリンパ球機能解析を行った結果、XLPは顆粒放出および CTL 活性は正常であることが明らかになった。XLPにおけるリンパ球機能と血球貪食との関連性は明らかではないが、今後さらに詳細を検討していく必要がある。
以上より日本における顆粒放出異常症の実態が明らかになり、その診断および治療アルゴリズムを作成することができた。
考察
1) 顆粒放出異常症は日本ではFHL とChediak-Higashi 症候群が存在する。Griscelli 症候群 type 2、Hermansky-Pudlak 症候群 type 2は報告例がないが、類似家系が存在しており、さらなる集積が必要である。
2) 顆粒放出異常症の多くは遺伝子異常が同定され、そのリンパ球機能も解析されつつあるが、合併症を含めた病態が不明な疾患も多い。現在 iPSを用いた病態解析を進めている。
3) FHL では国際治療研究が進められているが、日本での検討では骨髄非破壊的前処置を用いた非血縁者臍帯血移植が適正な治療法と考えられる。Chediak-Higashi 症候群も造血細胞移植が有用であるが、神経合併症予防のための新たな治療法の確立が望まれる。
4) 顆粒放出異常症は長期生存例があることから成人にも多くの未診断例がいる可能性があり実態調査の範囲を広げていく必要がある
5) 先天性顆粒放出異常症の標準的診断および治療法を確立した。また将来的には遺伝子治療を含めた新たな治療法の開発が必要である
結論
先天性顆粒放出異常症の日本にける実態が初めて明らかになった。またその多くで遺伝子異常およびリンパ球機能の異常も解析された。
今後は合併症を中心にその病態を明らかにするとともに、各亜型の標準的診断法および治療法を確立していく必要がある。
今後は合併症を中心にその病態を明らかにするとともに、各亜型の標準的診断法および治療法を確立していく必要がある。
公開日・更新日
公開日
2013-07-03
更新日
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