文献情報
文献番号
201231076A
報告書区分
総括
研究課題名
レリーワイル症候群の診断法確立と治療指針作成
課題番号
H23-難治-一般-097
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
深見 真紀(独立行政法人国立成育医療研究センター 分子内分泌研究部)
研究分担者(所属機関)
- 緒方 勤(浜松医科大学 )
- 宮崎 治(国立成育医療研究センター )
- 長谷川 奉延(慶應義塾大学 小児科)
- 関 敦仁(国立成育医療研究センター )
- 長谷川 行洋(東京都立小児総合医療センター )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究(難治性疾患克服研究)
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成24(2012)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
レリーワイル症候群 (LWS) は関節可動域制限、疼痛、成長障害により生涯にわたるQOL低下を招く難病であるにもかかわらず、実態が不明であり、診断法と治療指針が確立されていない。
本研究班はH22年度に1)82例の患者を把握し、本症の発症頻度に男女差が存在することを明確とした。2)SHOX周辺領域を対象としたアレイCGHシステムを構築し、新規欠失を見出した。3)橈骨楔状骨片組み換え法を開発し、本法が短期的にQOLを改善することを明確とした。4)成長ホルモン投与が短期的に成長障害を改善することを明らかとした。5)ホームページと国際データベースを介した情報発信を開始した。
H23年度は、上記の成果に基づき、新規患者の遺伝子解析、本症に特徴的な画像所見の明確化、現行治療法の評価を行った。H24年度は、上記の成果を発展させ、下記の研究を行った。
本研究班はH22年度に1)82例の患者を把握し、本症の発症頻度に男女差が存在することを明確とした。2)SHOX周辺領域を対象としたアレイCGHシステムを構築し、新規欠失を見出した。3)橈骨楔状骨片組み換え法を開発し、本法が短期的にQOLを改善することを明確とした。4)成長ホルモン投与が短期的に成長障害を改善することを明らかとした。5)ホームページと国際データベースを介した情報発信を開始した。
H23年度は、上記の成果に基づき、新規患者の遺伝子解析、本症に特徴的な画像所見の明確化、現行治療法の評価を行った。H24年度は、上記の成果を発展させ、下記の研究を行った。
研究方法
1. 分子遺伝学的解析:カスタムアレイCGH 法, MuMLPA法などを組み合わせた効率的変異スクリーニング法について検討した。
2. 疫学二次調査:初年度に行った全国疫学一次調査で「患者あり」と回答した47施設の主治医に調査票を送付し、患者の詳細な臨床データを集積した。
3. 画像解析:臨床的にLWSと診断された患者の画像データを収集し、本症に特徴的なレントゲン所見について検討した。
4. 手術時の所見に基づくLWS発症機序の検討:初年度に本研究班では、Madelung変形症例に対して新しい骨切り術を開発し、これによる橈骨遠位部のアライメント改善と尺骨に対する相対長確保の重要性を示した。本年度は、重度のMadelung変形のため当院で手術を行った5症例7手について外科的所見を検討した。
5. 現行の内科的治療の有効性と安全性の検討:SHOX異常症の治療に関する文献検索を行い、成長ホルモン(GH) 治療およびGH+GnRHアナログ併用治療の総説を選択した。また、LWSおよびLWS類縁疾患およびターナー症候群でのGH治療に関する質の高い知見を文献検索した。これらをもとに、現行の内科的治療の有効性について検討した。
2. 疫学二次調査:初年度に行った全国疫学一次調査で「患者あり」と回答した47施設の主治医に調査票を送付し、患者の詳細な臨床データを集積した。
3. 画像解析:臨床的にLWSと診断された患者の画像データを収集し、本症に特徴的なレントゲン所見について検討した。
4. 手術時の所見に基づくLWS発症機序の検討:初年度に本研究班では、Madelung変形症例に対して新しい骨切り術を開発し、これによる橈骨遠位部のアライメント改善と尺骨に対する相対長確保の重要性を示した。本年度は、重度のMadelung変形のため当院で手術を行った5症例7手について外科的所見を検討した。
5. 現行の内科的治療の有効性と安全性の検討:SHOX異常症の治療に関する文献検索を行い、成長ホルモン(GH) 治療およびGH+GnRHアナログ併用治療の総説を選択した。また、LWSおよびLWS類縁疾患およびターナー症候群でのGH治療に関する質の高い知見を文献検索した。これらをもとに、現行の内科的治療の有効性について検討した。
結果と考察
1. 分子遺伝学的解析:LWSの遺伝子診断におけるSHOX遺伝子変異スクリーニング法の有用性が確認された。本症の遺伝子診断は患者の予後予測、治療法の選択、遺伝相談に有用である。なお、SHOX過剰症は、従来のFISHや直接塩基配列決定では同定不可能であるが、われわれが開発したシステムでは容易に検出される。本システムは、他のゲノム異常症の診断にも応用可能である。さらに、SHOXエンハンサー領域の同定は、器官形成におけるホメオボックス遺伝子の発現制御機構の解明につながる成果である
2. 疫学調査:日本人LWSの臨床像が明確となった。本症の発症もしくは重症化にエストロゲン以外の性特異的因子が関与する可能性が示唆された。また、LWSにおいて、小児期に外科的介入を要する重度の骨変形を呈する症例が稀ではないことが見出された。
3. 画像解析:画像解析から、LWSのMadelung変形には、Vickers ligamentの関与が大きいことが示唆された。
4. 手術時の所見に基づくLWS発症機序の検討:重度のMadelung 変形を有する5症例7手全例で明瞭なVickers ligamentの形成を認め、本症の前腕骨変形の進展にこの靭帯の形成が大きく寄与することが示唆された。
5. 現行の内科的治療の有効性と安全性の検討:2年間の治療成績、成人身長での評価ではSHOX遺伝子異常でのGH治療が有効であることが示唆された。
2. 疫学調査:日本人LWSの臨床像が明確となった。本症の発症もしくは重症化にエストロゲン以外の性特異的因子が関与する可能性が示唆された。また、LWSにおいて、小児期に外科的介入を要する重度の骨変形を呈する症例が稀ではないことが見出された。
3. 画像解析:画像解析から、LWSのMadelung変形には、Vickers ligamentの関与が大きいことが示唆された。
4. 手術時の所見に基づくLWS発症機序の検討:重度のMadelung 変形を有する5症例7手全例で明瞭なVickers ligamentの形成を認め、本症の前腕骨変形の進展にこの靭帯の形成が大きく寄与することが示唆された。
5. 現行の内科的治療の有効性と安全性の検討:2年間の治療成績、成人身長での評価ではSHOX遺伝子異常でのGH治療が有効であることが示唆された。
結論
LWSの分子基盤、発症機序について有用な知見が得られた。また、内科的治療についてその短期的安全性と有効性が明確となった。
公開日・更新日
公開日
2013-05-23
更新日
-