ヤング・シンプソン症候群の病態解明と医療管理指針作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201231072A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ヤング・シンプソン症候群の病態解明と医療管理指針作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-093
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 黒澤 健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター 遺伝科)

研究分担者(所属機関)

• 升野　光雄(川崎医療福祉大学医療福祉学部医療福祉学科)
• 山内　泰子(川崎医療福祉大学医療福祉学部医療福祉学科)
• 近藤　達郎(社会福祉法人聖家族会重症心身障害児施設みさかえの園むつみの家)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院)
• 安達　昌功(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター　内分泌代謝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　ヤング・シンプソン症候群は、特異顔貌、先天性心疾患、甲状腺機能低下症、重度精神遅滞を特徴とし（Young & Simpson, 1987）、当研究組織の研究者らによる報告（Masuno, Am J Med Genet, 1999; Kondoh, Am J Med Genet, 2000）により疾患概念が確立した先天奇形症候群である。平成23年度には、診断基準を作成、ウェブ上の情報公開、Exome解析（trio解析）による責任遺伝子KAT6Bの同定、全国2次調査による病態の解明、生体試料保存として5家系の株化リンパ芽球の保存、を行った。これまでの研究成果を踏まえ、１）ヤング・シンプソン症候群の診断基準に基づいた正しい診断による疑い例再評価、２）遺伝子診断に基づいた臨床症状の再評価、医療管理指針の見直し、３）遺伝子型－表現型の相関の解明、などを目的とした。

研究方法

１）ヤング・シンプソン症候群変異未検出例における探索的Exome解析
　父母のexome解析を同時に行うtrio解析の方法を採用した。exome解析に関する方法論の概要は、ほぼ昨年と同様である。
２）ヒストン修飾異常症としてのヤング・シンプソン症候群とRubinstein-Taybi症候群の臨床像の比較検討
　遺伝子解析診断確定症例5例の臨床症状とRubinstein-Taybi症候群症例の臨床特徴を比較し、文献的考察を加えた。
３）先天性奇形症候群の地域ベースでのサポート体制に関する研究
シンポジウムは、長崎大学市民公開講座として周知された。当日来られた方々にアンケート調査おこなった。
４）Young-Simpson症候群と類似した特徴を有した16p13.3重複症候群の女児例の臨床像に関する研究
眼瞼裂狭小と精神遅滞を有する３歳女児。遺伝学的検査としてのマイクロアレイ解析の結果及び過去の報告情報を交えて考察した。
５）ヤング・シンプソン症候群の内分泌学的特性の検討－3－
　自験の症例につき、詳細な性腺機能の検討を行った。
６）希少難病の健康管理を目的とした症候群カードの作成
　疾患についての情報が少ない希少疾患の患者家族や関わる方々の支援を目的に、「YOUNG-SYMPSON SYNDROME CARE CARD」を考案に至った。

結果と考察

１）GATKを中心としたpipelineの整備により追加再検討を行った結果、KAT6Bを含む112のPredicted damagingに絞り込むことができた。最終的に、KAT6B exon 16 c.C2473T（Q825X)の従来変異が報告されないエクソン領域の新しい変異であることが判明した。Exon 16での変異は、本例が最初である。今後、類縁疾患の責任遺伝子同定は勿論、変異がなぜこうした複雑な病態をもたらすのかをモデル動物やiPS細胞を用いて解析を進めることが課題となる。
２）ヒストンアセチル化異常を原因とするヤング・シンプソン症候群とRubinstein-Taybi症候群の臨床症状の比較をおこなった。臨床特徴に多くの共通点があり、新しい疾患概念の可能性が考えられた。
３）「ハンディを負った方々が地域社会で幸せに生活するために」というテーマでシンポジウムを開催した。今後、何か問題なのかを明確にしつつ、このような試みを進めていく必要があると思われる。
４）眼瞼裂狭小精神遅滞の女児例を経験し、マイクロアレイ解析にて16p13.3領域の中間部重複を認め16p13.3重複症候群と診断した。ヤング・シンプソン症候群を始めとする眼瞼裂狭小精神遅滞の症候群の鑑別診断の一つであった。
５）ヤング･シンプソン症候群における性腺機能低下症は、女性に比し男性でより高頻度であった（女性50%、男性100%）。多数例での長期的な性腺機能の検討が必要である。
６）希少疾患の患者家族や関わる方々の支援を目的に「YOUNG-SYMPSON SYNDROME CARE CARD」を作成した。現状から希少疾患の患者家族に生じている困難な点を取り上げ、具体的な対策を実施でき、さらに研究班で得られた最新の情報が不可欠であった。

結論

Exome解析を行い、これまで変異が検出されなかったKAT6B exon 16にnon-sense変異を検出した。これで典型例7例全てにKAT6Bの変異を検出した。依然として病態の解明は今後の課題であり、症例をさらに増やして遺伝子型－表現型の相関関係を明らかにし、さらにiPS細胞やモデル動物による病態の解析が重要と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231072B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ヤング・シンプソン症候群の病態解明と医療管理指針作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-093
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 黒澤 健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター 遺伝科)

研究分担者(所属機関)

• 升野　光雄(川崎医療福祉大学医療福祉学部医療福祉学科)
• 山内　泰子(川崎医療福祉大学医療福祉学部医療福祉学科)
• 近藤　達郎(社会福祉法人聖家族会重症心身障害児施設みさかえの園むつみの家)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院)
• 安達　昌功(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター内分泌代謝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

当研究班の分担研究者らは、ヤング・シンプソン症候群を、成長障害、重度精神遅滞、特異顔貌、骨格・外性器異常など多臓器症状を示す先天奇形症候群と定義づけた（Masuno, Am J Med Genet 1999；Kondoh, Am J Med Genet 2000）。本研究の目的は、１）ヤング・シンプソン症候群の診断基準作成、２）合併症の実態を把握し、医療管理指針作成、３）exome解析による原因遺伝子同定、４）病態解明の手がかりである生物試料の保存（株化リンパ芽球の作成保存）、である。

研究方法

１．患者臨床情報データベース作成
２．疾患の自然歴作成
３．診断未定例の再評価
４．自然歴に基づいた医療管理プロトコールの作成
５．患者および患者家族への情報の還元
６．生体試料の収集と保存
７．Exome解析による病因遺伝子の同定
８．ヤング・シンプソン症候群変異未検出例における探索的Exome解析
trio解析の方法を採用した。SureSelect Human All Exon 50MB Kit（Agilent）を用いてライブラリー作成し、HiSeq2000で解析を行った。得られたデータの処理には各種パイプラインを構築した。

結果と考察

・研究班全体としての研究成果
１）発生頻度（10－20万出生に1例）を推定（平成22年度）
２）診断基準の策定（平成22年）と改訂（平成24年）
特徴的な顔貌、精神遅滞：中等度から重度、眼症状：眼瞼裂狭小を必須として付随する弱視・鼻涙管閉塞など、骨格異常：内反足など、内分泌学的異常：甲状腺機能低下症、外性器異常：主に男性で停留精巣および矮小陰茎。補助項目：羊水過多、新生児期の哺乳不良、難聴、行動特性、泌尿器系異常。遺伝子診断によりKAT6B遺伝子に疾患特異的変異を検出する。除外診断：他の奇形症候群あるいは染色体異常症を除外できる。特に眼瞼裂狭小・眼瞼下垂・逆内眼角贅皮症候群（あるいは眼瞼裂狭小症候群；Blepharophimosis ptosis epicanthus inversus syndrome BPES）との鑑別は重要。一般にBPESでは精神遅滞は目立たないが、微細欠失型の場合は精神遅滞、成長障害、関節症状などを合併することがあり、混同されやすく注意が必要である。また、他の染色体異常症（上述BPES微細欠失型3q22.3欠失症候群も含め）を除外する必要がある。
３）全国調査による国内患者数の推定（平成22年、23年度）
４）医療管理指針の作成（平成23年、平成24年度）
５）原因遺伝子をExome解析によりKAT6Bと同定（平成23年度）
６）ホームページによる情報公開（平成22年度～）
７）患者家族会の開催・情報公開（平成22，23，24年度開催）
８）典型例5例にKAT6Bの変異を検出、診断基準の正確さを証明（平成23－24年度）
９）KAT6B遺伝子変異を有する患者5名の株化リンパ芽球の保存（平成22－24年度）
１０）マイクロアレイCGHとExome解析による第2の責任遺伝子探索に着手
１１）患者家族に渡す医療管理のポイント作成（平成24年度）

原因不明で疾患概念も明確でなかったヤング・シンプソン症候群の３年におよぶ研究により、exome解析による責任遺伝子（Histone acetyltransferase KAT6B／MYST4）の同定、診断基準の作成（主要６症状と診断補助項目）、発生頻度の推定（少なくとも10－20万出生に１例）、表現型と遺伝子型の相関（典型例exon 18に集中に対して、非典型例は他のexonに変異が局在）、医療管理指針（症状別、年齢別、自然歴に応じた管理指針）、生体試料の保存（5家系）、患者家族への情報還元の在り方（3階に及ぶ家族会開催と「症候群カード作成」）、などを明らかにすることができた。しかし、病態は依然として不明なことが多く、根本的な治療に至っていない。今後、さらにiPS細胞の樹立などを通して、研究を進める必要がある。

結論

原因不明で疾患概念も明確でなかったヤング・シンプソン症候群の３年におよぶ研究により、責任遺伝子の同定、診断基準の作成、発生頻度の推定、表現型と遺伝子型の相関、医療管理指針、生体試料の保存、患者家族への情報還元の在り方、などを明らかにすることができた。しかし、病態は依然として不明なことが多く、根本的な治療に至っていない。今後、さらにiPS細胞の樹立などを通して、研究を進める必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231072C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: これまで、原因不明・診断基準未定とされてきたヤング・シンプソン症候群について、発生頻度を明らかにし、その原因遺伝子をエクソーム解析によりKAT6Bと同定した。7例の変異検出を達成し、これまで変異のないexon 16に新規の変異を確認し、遺伝子型・表現型についてまとめた。診断基準を、主要6症状と遺伝子診断を含む補助項目にまとめた。
• 臨床的観点からの成果: ヤング・シンプソンの診断基準をまとめ、改訂を行い、年齢ごとの医療管理指針をまとめた。遺伝子型と臨床症状との相関についてまとめた。患者家族の疾患理解を目的に症候群カードを作成した。
• ガイドライン等の開発: 診断基準（最終的に遺伝学的検査も加えた平成24年版へ改訂）を１）精神遅滞、２）眼症状、３）骨格異常、４）内分泌学的異常、５）外性器異常、６）除外診断、の6項目にまとめ、年齢ごとの医療管理指針を出した。
• その他行政的観点からの成果: 発生頻度と医療管理指針、特に自然歴に基づく医療管理指針を明らかにすることにより、総合的な医療施策の参考となる資料を形作った。
• その他のインパクト: 患者家族への疾患理解を促すこと、研究成果の還元、家族間の交流などを目的とした「ヤング・シンプソンの会」を、平成22年、平成23年、平成24年各年度にわたって開催し、アンケートに基づく症候群カードの作成につなげた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 20件
• その他論文(和文): 15件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 21件 ; 日本人類遺伝学会で、日本人ヤング・シンプソン症候群の自然歴、医療管理指針、診断基準、exome解析による原因遺伝子同定などを発表した。
• 学会発表(国際学会等): 3件 ; 2010, 2012年に米国人類遺伝学会で成果発表（診断基準、自然歴、exome解析）
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 平成22、23、24、各年度に「ヤング・シンプソン症候群の会」開催

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Soneda A, Teruya H, Furuya N, et al.; Proportion of malformations and genetic disorders among cases encountered at a high-care unit in a children’s hospital. ; Eur J Pediatr. , 171 , 301-305 (2012)
• 原著論文2: Kurosawa K, Masuno M, Kuroki Y; Trends of occurrence of twin births in Japan.; Am J Med Genet Part A , 158 , 75-77 (2012)
• 原著論文3: Kurosawa K, Enomoto K, Tominaga M. et al. ; Spastic quadriplegia in Down syndrome with congenital duodenal stenosis/atresia. ; Cong Anom , 52 , 78-81 (2012)
• 原著論文4: Enomoto K, Kishitani Y, Tominaga M. et al.; Expression Analysis of a 17p Terminal Deletion, including YWHAE, but not PAFAH1B1, associated with normal brain structure on MRI in a young girl. ; Am J Med Genet Part A , 158 , 2347-2352 (2012)
• 原著論文5: Asakura Y, Muroya K, Sato T, et al.; First case of a Japanese girl with Myhre syndrome due to a heterozygous SMAD4 mutation; Am J Med Genet Part A , 158 , 1982-1986 (2012)
• 原著論文6: Naiki M, Mizuno S, Yamada K. et al.; MBTPS2 mutation causes BRESEK/BRESHECK syndrome; Am J Med Genet Part A , 158 (1) , 97-102 (2012); 10.1002/ajmg.a.34373
• 原著論文7: Kondoh T,Kanno A, Itoh H. et al.; Donepezil significantly improves abilities in daily lives of female Down syndrome patients with severe cognitive impairment: a 24-week randomized,double-blind, placebo- controlled trial.; Int J Psychiat in Med , 41 , 71-89 (2011)
• 原著論文8: Mizuno S, Fukushi D, Kimura R, et al.; Clinical and genomic characterization of siblings with a distal duplication of chromosome 9q (9q34.1-qter) ; Am J Med Genet A , 155 (9) , 2274-2280 (2011); 10.1002/ajmg.a.34160
• 原著論文9: Tachibana Y, Aida N, Enomoto K, et al.; A case of Sjögren-Larsson syndrome with minimal MR imaging findings facilitated by proton spectroscopy. ; Pediatr Radiol , 42 , 380-382 (2012)
• 原著論文10: Masuno M, Watanabe A, Naing BT, et al.; Ehlers-Danlos syndrome, vascular type: A novel missense mutation in the COL3A1 gene. ; Congenit Anom (Kyoto). , 52 , 207-210 (2012)
• 原著論文11: 大坪善数、後田洋子、近藤達郎 ほか; 塩酸ドネペジル療法により日常生活能力と成長率の改善がみられたDown症候群の1例; 日本小児科学会雑誌 , 116 (8) , 1239-1243 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-29
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231072Z