Menkes病・occipital horn症候群の実態調査、早期診断基準確立、治療法開発

文献情報

• 文献番号: 201231070A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Menkes病・occipital horn症候群の実態調査、早期診断基準確立、治療法開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-091
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 児玉 浩子(帝京大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 小川　英伸(帝京大学　医学部)
• 新宅　治夫(大阪市立大学大学院医学研究科)
• 清水　教一(東邦大学　医学部)
• 黒澤　健司(神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター)
• 顧　艶紅(国立成育医療研究センター研究所)
• 八木　麻理子(神戸大学大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Menkes病(MD)は銅輸送ATPase (ATP7A)遺伝子異常症で、重篤な神経症状・結合織異常（難治性痙攣、血管蛇行、出血等）を呈する。Occipital horn症候群(OHS)はMenkes病軽症型である。本研究の目的は（1）両疾患の発症頻度(22年度の本研究で解明）を検証し、公表する。(2）23年度の知見より得られた早期診断法を検証、確立し、公表する。(3）遺伝子変異と臨床症状の関連を明らかにする。（4）我々がモデルマウスで開発した新規治療法「銅皮下注射とジスルフィラム（ノックビン）内服の併用」の患者での治療法を確立する。22年度の本事業で、７例のMenkes病、１例のOHS患者が新規治療を開始し、現在も治療を継続している。全くの新規治療法であるため、長期的効果および副作用などを解明する。これらの成果から診断･治療ガイドラインを作成し、学会の承認を得る。国際誌･国際学会で発表し、広く世界に研究成果を発信する。これらの成果を公開シンポジウムや患者家族会などで広く公表する。

研究方法

1. 早期診断のための実態調査結果の解析、検証、確立及び得られた知見の広報　
2. 新規治療法「ヒスチジン銅皮下注射とジスルフィラム（ノックビン）経口投与の併用療法」の効果の検討　
(1)モデルマウスでの新規治療の効果の解析　
(2)患者培養線維芽細胞での治療効果の判定
(3)患者への新規治療の実施継続
3. 両疾患の診断・治療指針の作成

結果と考察

全国2次調査結果では、在胎週数に対する出生時の体重、身長、頭囲は対象児と差がなかったが、64例のMenkes病（MD）患者の26.6%は小奇形を合併しており、これは全国の先天奇形の発症率である1.9%より有意に高かった。主な小奇形は、高口蓋、小頭症、脳または肺のう胞、房室ブロック、眼裂狭小であった。これら奇形を合併する児では本症を疑う必要がある。モデルマウスでは、併用療法で脳の銅濃度、チトクロームC オキシダーゼ活性の改善が認められた。microPET イメージングでは、ジスルフィラム（ノックビン）投与マクラマウスにおいて、Cuの脳への取り込みが、ジスルフィラムを投与していないコントロールマクラマウスに比べて有意に増加し、さらにCuが長時間脳に保持された。ジスルフィラム併用療法での銅の脳への移行と保持が画像検査においても証明された。また、ジスルフィラムがマクラマウスにおける銅の腎臓への蓄積を改善させることも明らかとなった。脂溶性キレート剤ノックビン併用が、脳や腎臓をはじめ、各臓器における銅分布を改善できる可能性が示唆された。7例のMD患者、1例のOccipital horn症候群（OHS）患者で新規併用法をジスルフィラム投与は30mg/日から開始し、徐々に増量し、約10mg/kg/日で経過を観察した。副作用は見られておらず、数例で臨床症状や血清銅・セルロプラスミン濃度の改善が認められている。これらの血清値がジスルフィラム併用により上昇し、ヒスチジン銅を減量できた症例も見られたが、ジスルフィラム併用でこれらの値に変化がない症例もあった。しかし、活動性、神経発達、骨密度などが有意に改善した例もあり、治療効果の症例による相違の理由を明らかにすることが今後の課題と考えられた。

結論

Menkes病(MD)およびOccipital horn症候群(OHS)は希少疾患で、現在有効な治療法がない。全国アンケート調査の2次実態調査から発症前の症状・所見を明らかにし、早期診断の方法を確立し提唱した。早期診断法に確率は患児・家族にとって非常に有益である。さらに現在有効な治療法のない両疾患で新規の治療法をモデルマウスで実施し、さらに数例の患者で試みた。継続して本治療を行っており、長期的効果も確認中である。新規治療法に関しては、現在治療中の患者で副作用は見られておらず、数例で臨床症状の改善や血清銅・セルロプラスミン、骨密度等の改善が認められている。24年度は、早期診断および治療指針の作成に着手し、原案を作成した。さらに改正を加え、25年度年内に日本小児神経学会の承認を得る計画である。両疾患は非常に稀であるため、誤診・見逃し症例があると思われる。本研究成果で作成された診断・治療指針を広く公表することにより、一般小児科医などに両疾患が認知され、早期診断につながると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231070B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: Menkes病・occipital horn症候群の実態調査、早期診断基準確立、治療法開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H23-難治-一般-091
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 児玉 浩子(帝京大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 小川　英伸(帝京大学　医学部)
• 新宅　治夫(大阪市立大学大学院医学研究科)
• 清水　教一(東邦大学　医学部　)
• 黒澤　健司(神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター)
• 顧　艶紅(国立成育医療研究センター研究所)
• 八木　麻理子(神戸大学大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Menkes病(MD)は銅輸送ATPase (ATP7A)遺伝子異常症で、重篤な神経症状・結合織異常（難治性痙攣、血管蛇行、出血等）を呈する。Occipital horn症候群(OHS)はMenkes病軽症型である。両疾患は有効な治療方法がない難治性疾患である。本研究の目的は
(1)両疾患の発症頻度を明らかにする（平成22年度で解明）。
(2)早期診断法(23年度に提唱)を検証し、確立する。
(3)遺伝子変異と臨床症状の関連を明らかにする。
(4)我々がモデルマウスで開発した新規治療法「銅皮下注射とジスルフィラム（ノックビン）内服の併用」の患者での治療法を確立する。
平成22年度の本事業で、７例のMenkes病、１例のOHS患者が新規治療を開始した。全くの新規治療法であるため、長期的効果および副作用などを解明する。これらの成果から早期診断･治療ガイドラインを作成し、学会の承認を得る。国際誌･国際学会で発表し、広く世界に研究成果を発信する。これらの成果を公開シンポジウムや患者家族会などで広く公表する。

研究方法

1.両疾患の発症頻度を明らかにするための実態調査、その結果の解析及び得られた知見の広報
2.早期診断のための実態調査、その結果の解析、早期診断法の確立及び得られた知見の広報　
3.新規治療法（ヒスチジン銅皮下注射とジスルフィラム経口投与の併用療法）の効果の検討　
(1)モデルマウスでの新規治療の効果の解析　
(2)患者培養線維芽細胞での治療効果の判定
(3)患者への新規治療の実施継続
4.両疾患の診断・治療指針の作成

結果と考察

全国1次調査の解析結果より、Menkes病(MD)の発症頻度は男子出生100万人に約8人（男子出生約12.5万人に1人)、Occipital horn症候群(OHS)の発症頻度は男子出生約68万人に１人であることを明らかにした。
全国2次調査結果では、在胎週数に対する出生時の体重、身長、頭囲は対象児と差がなかったが、64例のMD患者の26.6%は小奇形を合併しており、これは全国の先天奇形の発症率である1.9%より有意に高かった。主な小奇形は、高口蓋、小頭症、脳または肺のう胞、房室ブロック、眼裂狭小であった。これら奇形を合併する児では本症を疑う必要がある。
モデルマウスでは、併用療法で脳の銅濃度、チトクロームC オキシダーゼ活性の改善が認められた。
microPET イメージングでは、ノックビン投与マクラマウスにおいて、Cuの脳への取り込みが、ノックビンを投与していないコントロールマクラマウスに比べて有意に増加し、さらにCuが長時間脳に保持された。ノックビン併用療法での銅の脳への移行と保持が画像検査においても証明された。
7例のMD患者、1例のOHS患者で新規併用法をジスルフィラム投与は30mg/日から開始し、徐々に増量し、現在、約10mg/kg/日で経過を観察している。副作用は見られておらず、数例で臨床症状や血清銅・セルロプラスミン濃度の改善が認められている。治療効果には症例によって違いがあり、症例によるジスルフィラムに対する反応の相違の解明が必要と考えられた。さらにに症例数を増やし、本併用療法の有効性や長期投与における副作用についてより詳細に究明することが今後の課題となる。

結論

MDおよびOHSは希少疾患で、現在有効な治療法がない。全国アンケート実態調査で、両疾患の発症頻度、発症前の症状・所見を明らかにした。これらの結果を踏まえて早期診断法を確立した。
新規治療法に関しては、現在治療中の患者で副作用は見られておらず、数例で臨床症状の改善や血清銅・セルロプラスミン、骨密度等の改善が認められている。ジスルフィラムの併用療法の効果は、症例によって異なった。治療効果の症例による相違の解明が今後の課題と考えられた。
最終年度である24年度は、本研究事業の成果を踏まえ両疾患の診断・治療指針の原案を作成した。さらに改正を加え、平成25年度内に、日本小児神経学会の承認を得る計画である。両疾患は非常に稀であるため、誤診・見逃し症例があると思われる。本研究成果で作成された診断・治療指針を広く公表することにより、一般小児科医などに両疾患が認知され、早期診断につながることが期待される。
希少かつ難治性である両疾患の発症頻度、詳細な神経症状発症前の臨床的特徴などが明らかになった。本研究事業で確立された早期診断法により早期治療が可能になれば、患児・家族にとって非常に有益である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231070C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究は平成22年度の2次募集の事業で、平成22年8月26日に採択になり研究を開始した。24年度が最終年度であった。全国実態調査の解析によりMenkes病（MD）、Occipital horn症候群（OHS）両疾患の発症頻度を明らかにし、発症前の詳細な症状の解明により早期診断法を確立した。更に、患者でジスルフィラム経口投与とヒスチジン銅皮下注射の新規併用療法を実施し、数例で臨床症状や血清銅・セルロプラスミン値の改善が認められている。本併用療法は25年度も継続実施されている。
• 臨床的観点からの成果: MD及びOHSには、有効な治療法がなく、特にMDは難治性痙攣、頭蓋内出血など症状が重篤である。本研究成果により両疾患の早期診断法が確立された。今後、一般小児科医などに認知されることにより、両疾患の早期診断の進展に繋がることが期待される。ジスルフィラム（ノックビン）経口投与とヒスチジン銅皮下注射の新規併用療法を検討し、有効であることを示唆する結果を得ることができた。副作用も認められていない。今後、より詳細に検討する必要はあるが、本研究成果は、患者・家族にとって非常に有益である。
• ガイドライン等の開発: 全国実態調査の解析により、MD及びOHS両疾患の発症頻度を明らかにした。また発症前の詳細な症状の解明により早期診断法を確立することができた。新規併用療法では、副作用は見られておらず、有効であることを示唆する結果を得ることができた。これらの研究成果を踏まえ、24年度に両疾患の診断・治療指針の原案を作成した。MD及びOHSの診断・治療指針作成に当たっては、日本小児神経学会の支援共同研究として採択されおり、学会の承認を得るべく改良・改正を重ねている。
• その他行政的観点からの成果: MD患児は難治性痙攣、骨折、繰り返す尿路感染、頭蓋内出血などの障害を呈し、重度心身障害児である。重度の神経障害や結合織異常に苦しんでおり、有効な治療法の開発が切望されている。本研究成果により、早期診断が可能になり、早期に新規併用療法を開始することによって、上記障害を予防・改善させることが可能になり、厚生行政に非常に貢献すると考えられる。すなわち、本事業の課題である“希少かつ難治性疾患の克服”が真に達成され、医療費抑制への貢献も大である。
• その他のインパクト: メンケス病家族会を平成23年10月に帝京大学で、平成25年4月大阪市立大学で開催した。また、平成25年2月には、帝京大学で公開シンポジウムを開催した。研究者、医療関係者、患者、患者家族など50名以上が参加して、研究成果の発表、患者家族の発表などを行った。更に、本研究成果は、平成23年10月にトルコで開催されたISTERH 2011、平成24年9月にイギリスで開催されたSSIEM 2012、平成25年11月に東京で開催されたISTERH 2013で発表され、国内外の研究者や医療関係者に公表された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 7件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 5件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 4件 ; 公開シンポジウム「難病・希少疾患を理解し克服する」平成23～25年2月開催、ホームページURL（http://www.pediatric-world.com/menkes/index.html）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kodama H, Fujisawa C, Bhadhprasit W.; Inherited copper transport disorders: biochemical mechanisms, diagnosis, and treatment.; Curr Drug Metab. , 13 (3) , 237-250 (2012)
• 原著論文2: Bhadhprasit W, Kodama H, Fujisawa C et al.; Effect of copper and disulfiram combination therapy on the macular mouse, a model of Menkes disease. ; J Trace Elem Med Biol. , 26 , 105-108 (2012)
• 原著論文3: Ogawa E, Kodama H. ; Effect of disulfiram treatment in patients with Menkes disease and occipital horn syndrome.; J Trace Elem Med Biol. , 26 , 102-104 (2012)
• 原著論文4: Gu YH, Kodama H, Kato T.; Congenital abnormalities in Japanease patients with Menkes disease.; Brain and Dev. , 34 (9) , 746-749 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-12
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231070Z