特発性周辺部角膜潰瘍の診断および治療に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201231068A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 特発性周辺部角膜潰瘍の診断および治療に関する研究
• 課題番号: H23-難治-一般-089
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 外園 千恵(京都府立医科大学 視覚機能再生外科学)

研究分担者(所属機関)

• 坪田　一男(慶應義塾大学　医学部　眼科学)
• 大橋　裕一(愛媛大学　医学部　眼科学)
• 井上　幸次(鳥取大学　医学部　眼科学)
• 西田　幸二(東北大学　医学部　眼科学)
• 上田　真由美(同志社大学　生命医科学部　眼科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

特発性周辺部角膜潰瘍は、特に全身疾患を有さない若年あるいは壮年者の片眼もしくは両眼に突然に発症し、高度の充血、結膜浮腫に加えて、特異な角膜潰瘍を呈して急速に進行する難治な炎症性疾患である。ステロイド、免疫抑制剤による保存療法がある程度有用であるが、これらを行っても進行を止められないことが多く、しばしば角膜穿孔をきたす。角膜穿孔をきたした場合には表層角膜移植が行われるが、術後の再発率が高い。このため予後は極めて不良であり、高率に失明に至る。
本疾患の問題点は、１）国内外ともに診断基準がない、２）海外も含めて根治可能な治療が確立していない、３）発症頻度が稀であり一般眼科医は経験に乏しい、の３点にある。
本研究班では、平成22年度に作成した診断基準をもとに、国内の実態調査を実施し、診断基準の周知をはかるとともに、診断および治療と予後に関する検討を行い、予後改善に有用な治療法を検討した。また客観的な臨床評価法について検討し、類似疾患であるリウマチ性角膜潰瘍との相違を検討した。患者組織を用いて、病態について免疫組織学的検討を実施した。

研究方法

2006年から2010年の5年間に新規に治療を実施した特発性周辺部角膜潰瘍100例120眼について、臨床所見と治療、予後に関する解析を実施した。
各分担研究者においては、レーザー生体共焦点顕微鏡（RCM/HRT II）を用いた炎症細胞密度（ICD(cells/mm2)）の評価、前眼部光干渉断層計を用いて角膜形状解析による重症度評価を行い、予後との関連を検討した。新規治療法として、シクロスポリンよりもより強力なタクロリムスの局所投与の効果、手術療法として環状表層角膜移植の効果を検討した。手術時に切除される病変部結膜組織を用いて免疫組織学的に解析を行った。
（倫理面への配慮）
本研究は厚生労働省による臨床研究に関する倫理指針および疫学研究に関する倫理指針に従い、大学倫理審査委員会の承認を得て行った。また患者由来の試料はすべて、インフォームドコンセントを得たうえで採取し、本研究に用いた。

結果と考察

特発性周辺部角膜潰瘍100例120眼の内訳は、男性45例・女性55例、発症時年齢は16～93歳（平均62.2歳）、片眼性80例・両眼性20例であった。潰瘍の発生部位は下鼻側39眼(32.5%)、上鼻側28眼(23.3%)、と鼻側にやや多く、潰瘍の中心位置は3、6、9、12時方向に多い傾向があった。初診時のシクロスポリン内服に有意な治療効果を認め、手術を行った42例46眼では輪部移植/角膜上皮形成術、羊膜移植の順に潰瘍消失までの期間が短い傾向を認めた。類似疾患であるリウマチ性角膜潰瘍14例では、穿孔部位は瞳孔辺縁から中間周辺部であり、全例に涙液分泌減少症を伴った。
レーザー共焦点顕微鏡による評価では、治療により角膜潰瘍が改善するとともに、ほとんどの症例でICD値が著明に減少し、治療開始後約1カ月で寛快期と同等のICD値に落ち着いた。前眼部光干渉断層計による角膜形状解析では、C字型9眼（60%）と比較し、カニ爪型で4眼(26.7％)は病変の範囲が180°を超えるものが有意に多く(p=0.025, Chi-square test)、病変距離とlogMAR視力に負の相関を認めた。
タクロリムスを眼軟膏あるいは点眼として使用することによって、病勢の鎮静化を得ることができ、また環状表層角膜移植の術後に全例で移植片の生着を得ることができた。
病変部結膜組織に浸潤する免疫細胞はhelper T細胞ならびにマクロファージが主体であった。プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP3は、本疾患では発現しており、プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP4は、本疾患の一部の症例では発現が減少していた。

以上より、特発性周辺部角膜潰瘍は性差なく中高年に発症し、保存的治療ではベタメタゾン点眼、シクロスポリン内服、手術では輪部移植/角膜上皮形成術が有用であると考えられた。涙液分泌減少症の有無と穿孔部位はリウマチ性角膜潰瘍の鑑別に有用な眼所見と考えられた。またレーザー共焦点顕微鏡および前眼部光干渉断層計は客観的評価に有用である。新規治療としてタクロリムスを眼局所投与は有用と考えられ、環状表層角膜移植も効果がある。病変にはhelper T細胞ならびにマクロファージを主体とする免疫反応がある。

結論

　本研究により、ベタメタゾン点眼、シクロスポリン内服、手術では輪部移植/角膜上皮形成術が有効な治療法であることが判明した。客観的指標として、レーザー共焦点顕微鏡および前眼部光干渉断層計が有用である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-23
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231068B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 特発性周辺部角膜潰瘍の診断および治療に関する研究
• 課題番号: H23-難治-一般-089
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 外園 千恵(京都府立医科大学 視覚機能再生外科学)

研究分担者(所属機関)

• 坪田　一男(慶應義塾大学　医学部　眼科学)
• 大橋　裕一(愛媛大学　医学部　眼科学)
• 井上　幸次(鳥取大学　医学部　眼科学)
• 西田　幸二(東北大学　医学部　眼科学)
• 上田　真由美(同志社大学　生命医科学部　眼科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　特発性周辺部角膜潰瘍は、特に全身疾患を有さない若年あるいは壮年者の片眼もしくは両眼に突然に発症し、高度の充血、結膜浮腫に加えて、特異な角膜潰瘍を呈して急速に進行する難治な炎症性疾患である。さまざまな内服、点眼を行っても進行を止められないことが多く、しばしば角膜穿孔をきたす。角膜穿孔をきたした場合には表層角膜移植が行われるが、術後の再発率が高い。このため予後は極めて不良であり、高率に失明に至る。
　本疾患の問題点は、１）国内外ともに診断基準がない、２）海外も含めて根治可能な治療が確立していない、３）発症頻度が稀であり一般眼科医は経験に乏しい、の３点にある。
本研究班では、平成22年度に作成した診断基準をもとに国内の実態調査を実施し、診断基準の周知をはかるとともに、予後改善に有用な治療法を検討した。患者組織を用いて、病態について免疫組織学的検討を実施した。

研究方法

　角膜学会会員約1200名を対象に研究班で作成した診断基準を送付し、2006年から2010年の5年間に新規に治療を実施した特発性周辺部角膜潰瘍について、臨床所見と治療、予後に関する解析を実施した。
　各分担研究者においては、各施設の症例を対象として、レーザー生体共焦点顕微鏡（RCM/HRT II）を用いた炎症細胞密度（ICD(cells/mm2)）の評価、前眼部光干渉断層計を用いて角膜形状解析による重症度評価を行い、有用性を検討した。新規治療法として、シクロスポリンよりもより強力な免疫抑制剤であるタクロリムスの局所投与の効果、手術療法として環状表層角膜移植の効果を検討した。手術時に切除される病変部結膜組織を用いて免疫組織学的に解析を行った。

結果と考察

　全国より診断基準に合致する100例120眼についての詳細な診療情報を収集した。100例120眼の内訳は、男性45例・女性55例、発症時年齢は16～93歳（平均62.2歳）、片眼性80例・両眼性20例であった。潰瘍の発生部位は下鼻側39眼(32.5%)、上鼻側28眼(23.3%)、と鼻側にやや多く、潰瘍の中心位置は3、6、9、12時方向に多い傾向があった。初診時のシクロスポリン内服に有意な治療効果を認め、手術を行った42例46眼では輪部移植/角膜上皮形成術、羊膜移植の順に潰瘍消失までの期間が短い傾向を認めた。
　レーザー共焦点顕微鏡による評価では、角膜潰瘍が改善するとともにICD値が著明に減少し、治療開始後約1カ月で寛快期と同等のICD値に落ち着いた。前眼部光干渉断層計による角膜形状解析では、C字型9眼（60%）と比較し、カニ爪型で4眼（26.7％）は病変の範囲が180°を超えるものが有意に多く(p=0.025, Chi-square test)、病変距離とlogMAR視力に負の相関を認めた。タクロリムスを局所使用することによって、病勢の鎮静化を得ることができ、また環状表層角膜移植の術後に全例で移植片の生着を得ることができた。
　病変部結膜組織に浸潤する免疫細胞はhelper T細胞ならびにマクロファージが主体であった。プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP3は、本疾患では発現しており、プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP4は、本疾患の一部の症例では発現が減少していた。
　以上より、特発性周辺部角膜潰瘍は性差なく中高年に発症し、保存的治療ではベタメタゾン点眼、シクロスポリン内服、手術では輪部移植/角膜上皮形成術が有用であることが明らかとなった。
レーザー共焦点顕微鏡および前眼部光干渉断層計は客観的評価に有用である。新規治療としてタクロリムス眼局所投与に効果を認め、環状表層角膜移植も有用と考えられた。病変にはhelper T細胞ならびにマクロファージを主体とする免疫反応がある。

結論

本研究により、ベタメタゾン点眼、シクロスポリン内服、手術では輪部移植/角膜上皮形成術が有効な治療法であることが判明した。診断基準は臨床的に活用度が高く、今後は治療ガイドラインの作成を行うとともに、さらなる病態解明を進めていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231068C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 国内42施設の協力を得て100例120眼の発症背景と臨床所見に関する調査を行った。角膜希少疾患として前例のない大規模な臨床疫学研究であり、統計学的に有意差を持って有効な治療法が明らかとなった。潰瘍発生部位に関して血流と関連する可能性が示唆され、潰瘍部の組織には、helper T細胞ならびにマクロファージを主体とする細胞浸潤があるなど、今後の病態解明につながる結果を得た。
• 臨床的観点からの成果: 本研究により、ベタメタゾン点眼、シクロスポリン内服、手術では輪部移植/角膜上皮形成術が有効な治療法であることが判明した。また前医から角膜専門医への紹介が遅いと予後不良となる傾向が示され、今後の本疾患治療に役立つ結果となった。
• ガイドライン等の開発: 角膜学会会員約1200名を対象に実施した研究であり、今後の治療ガイドライン作成につなげる予定である。
• その他行政的観点からの成果: 診断基準の有用性を確認できた。難病として概数を把握できた。
• その他のインパクト: シクロスポリン内服は保険診療上本疾患への適応がなく、使用できない状況であった。予後改善における有用性が示されたことより、今後の承認に向けて学会として活動する根拠となった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 9件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 20件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nakatsukasa M, Sotozono C,Shimbo K, Ono N, Miyano H,Okano A, Hamuro J, Kinoshita S; Amino Acid profiles in human tear fluids analyzed by high-performance liquid chromatography and electrospray ionization tandem mass spectrometry.; Am J Ophthalmol , 151 (5) , 799-808 (2011); 10.1016/j.ajo.2010.11.003.
• 原著論文2: Hatou S, Dogru M, Sato EA, Tsubota K, 他6名; The Application of In Vivo Confocal Scanning Laser Microscopy in the Diagnosis and Evaluation of Treatment Responses in Mooren's Ulcer.; Invest Ophthalmol Vis Sci , 52 (9) , 6680-6689 (2011); 10.1167/iovs.10-5906.
• 原著論文3: Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, Inatomi T, Kinoshita S; Prostaglandin E Receptor Subtype EP3 Expression in Human Conjunctival Epithelium and Its Changes in Various Ocular Surface Disorders.; PLoS One , 6 (9) (2011); 10.1371/journal.pone.0025209.
• 原著論文4: Ueta M, Matsuoka T, Yokoi N, Kinoshita S ; Prostaglandin E2 suppresses polyinosine-polycytidylic acid (polyI:C)- stimulated cytokine production via prostaglandin (EP) 2 and 3 in human conjunctival epithelial cells. ; Br J Ophthalmol , 95 (6) , 859-863 (2011); 10.1136/bjo.2010.199679.
• 原著論文5: Ueta,M, Sotozono C, Yokoi N, Kinoshita S; Downregulation of monocyte chemoattractant protein 1 expression by prostaglandin e2 in human ocular surface epithelium.; Arch Ophthalmol , 130 (2) , 249-251 (2012); 10.1001/archopthalmol.
• 原著論文6: Ueta,M, Matsuoka T, Sotozono C, Kinoshita S; Prostaglandin E2 Suppresses Poly I: C-Stimulated Cytokine Production Via EP2 and EP3 in Immortalized Human Corneal Epithelial Cells.; Cornea , 31 (11) , 1294-1298 (2012); 10.1097/ICO.0b013e318242fd7c.
• 原著論文7: Hata M, Nakamura T, Sotozono C, Kumagai K, Kinoshita S, Kurimoto Y; Atypical Continuous Keratitis in a Case of Rheumatoid Arthritis Accompanying Severe Scleritis; Cornea , 31 (12) , 1493-1496 (2012); 10.1097/ICO.0b013e31826218c7.
• 原著論文8: Ueta M, Sotozono C, Yamada K, Yokoi N, Inatomi T, Kinoshita S; Expression of prostaglandin E receptor subtype EP4 in conjunctival epithelium of patients with ocular surface disorders: case-control study.; BMJ Open , 2 (5) (2012); 10.1136/bmjopen-2012-001330.
• 原著論文9: Shinomiya K, Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, Yokoi N, Koizumi N, Kinoshita S; Immunohistochemical analysis of inflammatory limbal conjunctiva adjacent to Mooren's ulcer.; Br J Ophthalmol , 97 (3) , 362-366 (2013); 10.1136/bjophthalmol-2012-302631.
• 原著論文10: 唐下千寿、川口亜佐子、宮崎大、井上幸次、春木智子、佐々木慎一、縄田信彦; タクロリムスが奏効した難治性モーレン潰瘍の１例; 臨床眼科 , 6 (2) , 155- (2013)
• 原著論文11: 外園千恵; 特発性周辺部角膜潰瘍の多施設調査について教えてください; 専門医のための眼科診療クオリファイ25 角膜混濁のすべて , 137-138 (2014)
• 原著論文12: 日野智之、外園千恵、東原尚代、他; 慢性涙嚢炎が契機と考えられた角膜潰瘍の3症例; あたらしい眼科 , 31 (4) , 567-570 (2014)
• 原著論文13: 新開陽一郎、田中寛、野崎優子、他; 周辺部角膜潰瘍と結膜膿瘍を合併した白内障術後アスペルギルス角膜真菌症の1例; 臨床眼科 , 68 (8) , 1155-1160 (2014)
• 原著論文14: Yamada K, Ueta M, Sotozono C, et al.; Upregulation of Toll-like receptor 5 expression in the conjunctival epithelium of various human ocular surface diseases.; Br J Ophthalmol , 98 (8) , 1116-1119 (2014); 10.1136/bjophthalmol-2013-304645.

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-26
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231068Z