TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の病態の解明と診断基準作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201231062A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の病態の解明と診断基準作成に関する研究
• 課題番号: H23-難治-一般-083
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀内 孝彦(九州大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 石ヶ坪　良明(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 武井　修治(鹿児島大学　医学部)
• 鷲尾　昌一(聖マリア学院大学 看護学部　　　　　)
• 簑田　清次(自治医科大学 内科学講座)
• 楠原　浩一(産業医科大学 医学部)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学　第一内科)
• 藤井　隆夫(京都大学　大学院医学研究科)
• 井田　弘明(久留米大学　医学部)
• 田平　知子(九州大学　生体防御医学研究所)
• 宮原　寿明(国立病院機構九州医療センター)
• 塚本　浩(九州大学　大学院医学研究院 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 9,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

TNF受容体関連周期性症候群（TNF receptor-associated periodic syndrome: TRAPS）は、常染色体優性の家族性周期性発熱疾患である。繰り返す発熱に加えて、皮疹、筋痛、関節痛、腹痛、胸痛、結膜炎、眼窩周囲浮腫など多彩な症状を呈する代表的な自己炎症疾患の一つである。最終年の本年度には、わが国のすべてのTRAPS患者の情報を収集、解析し、わが国TRAPS患者の病態に即したTRAPS診療ガイドラインを作成した。ここに3年目の研究成果を発表する。

研究方法

3年目の本年度は、私どもの研究の過程で新たに診断されたTRAPSに加え、既報、未報のTRAPS症例を発掘した。これら症例について、症状、検査所見、家族歴などについて詳細に検討した。その結果をもとにわが国TRAPS患者の特徴をまとめ、欧米のTRAPS患者の特徴と比較した。
　本年度は、遺伝子異常についても詳細に検討した。すなわちTRAPSにおけるTNFRSF1A遺伝子異常は、大きく構造に変化を与えてTNF受容体1型が細胞表面に発現できなくなる構造的変異と、細胞表面への発現は妨げられない非構造的変異の、2種類に分けられる。ヒト293T細胞の中に、蛍光色素GFPに各遺伝子異常cDNAを結合させた発現ベクターをトランスフェクションし、細胞内ならびに細胞表面でのTNF受容体1型の局在を検討した。

結果と考察

わが国で既報、未報すべてのTRAPS患者情報を収集し、わが国においては少なくとも35家系存在することを明らかした。わが国TRAPS患者の臨床症状や経過、遺伝子異常の詳細が本研究で初めて解明された。欧米のTRAPS患者と比較すると、発熱、皮疹、関節痛などの頻度は差がないが、腹痛、胸痛、筋肉痛、眼症状は本邦TRAPSできわめて乏しいことがわかった。TRAPSの症状に人種差があることがわかった。さらに遺伝子異常の種類によって、重症型、軽症型の大きく2種類に分類するが、遺伝子異常を見た時に2種類のどちらかを鑑別するための実験系を確立した。この系を用いて患者の症状や予後を若年時に早期から推測できるようになった。こうした一連の成果を反映させて、わが国初のTRAPS診療ガイドラインを完成した。

結論

わが国で初めてといえるTRAPS診療ガイドラインを作成した。わが国のTRAPSの実態は全く分かっていなかったが、本研究で臨床症状に特徴があることが分かった。その成果を今回の診療ガイドライン作成に反映した。TRAPS患者は主に欧米から報告されているが、わが国以外のアジア諸国からの報告は皆無といってよい。人種差に配慮した本ガイドラインはわが国のみならずアジアでも役立つことが期待される。臨床象、病態、診断方法、治療法について記載しており当研究班ホームページで公開している。
http://www.1nai-collagen-disease.com/

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231062B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の病態の解明と診断基準作成に関する研究
• 課題番号: H23-難治-一般-083
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀内 孝彦(九州大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 石ヶ坪　良明(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 武井　修治(鹿児島大学　医学部)
• 鷲尾　昌一(聖マリア学院大学　看護学部)
• 簑田　清次(自治医科大学　内科学講座)
• 楠原　浩一(産業医科大学　医学部)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学　第一内科)
• 藤井　隆夫(京都大学　大学院医学研究科)
• 井田　弘明(久留米大学　医学部)
• 田平　知子(九州大学　生体防御医学研究所)
• 宮原　寿明(国立病院機構九州医療センター)
• 塚本　浩(九州大学　大学院医学研究院 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

TNF受容体関連周期性症候群（TNF receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は近年国内外で注目されている自己炎症症候群のなかでも代表的な疾患である。本研究の目的は、１）本邦でのTRAPS患者数を把握する、２）特徴的な症状や経過を明らかにする、３）TRAPSの原因遺伝子解析、細胞生物学的解析により病態解明をおこなう、４）診療ガイドラインを作成して臨床に還元することである。TRAPSに代表される自己炎症疾患は、本邦では実態が明らかでなく発症メカニズムも十分解明されているとは言い難い。本邦以外のアジア各国での報告も皆無といってよい。その一方で自己炎症疾患は、不明熱や原因不明の慢性炎症の鑑別疾患として近年重要性が増しているため研究の必要性は高い。

研究方法

本研究班の研究方法の全体像は、以下のように大きく3段階に集約される。第1段階はTRAPS疑い患者の全国調査、同定、第2段階はTRAPSならびに関連疾患の遺伝子解析による確定診断、第3段階は臨床症状、検査値、異常TRAPS遺伝子産物の機能異常の解析、病態を解明し、診療ガイドラインを作成することである。

結果と考察

本研究班では、この3年間で本邦TRAPSの実態調査を行い、病態を解明し、本邦TRAPSの診療ガイドラインを作成した。全国調査によって判明したTRAPS疑い患者は263名であり、167名について遺伝子解析を行い10名（6.0％）にTNFRSF1Aの異常を見出した。8名はT61I、2名はそれぞれ国内外で報告のないV136MとS321Iであった。これらの新しい異常に加えて、既報、未報すべての異常を合わせると本邦には13種類の遺伝子異常があり、TRAPSが35家系のTRAPSが存在することが明らかになった。さらにこれら本邦TRAPSの臨床症状、経過を欧米のTRAPS患者と比較すると、発熱、皮疹、関節痛などの頻度は差がないものの、腹痛、胸痛、筋肉痛、眼症状の頻度が本邦TRAPSではきわめて低いことがわかった。本邦で報告のあった異常と欧米の代表的異常について機能的解析を並行して行い、構造に大きな変化をきたしてTNF受容体1型が細胞表面に発現できない構造的変異と細胞表面には発現できる非構造的変異の大きく二つに分類できることを明らかにした。さらにこれらの知見に基づき、本邦TRAPS診断ガイドライン2012を完成した。

結論

わが国で初めてといえるTRAPS診療ガイドラインを作成した。わが国のTRAPSの実態は全く分かっていなかったが、本研究で臨床症状に特徴があることが分かった。その成果を今回の診療ガイドライン作成に反映した。TRAPS患者は主に欧米から報告されているが、わが国以外のアジア諸国からの報告は皆無といってよい。人種差に配慮した本ガイドラインはわが国のみならずアジアでも役立つことが期待される。臨床象、病態、診断方法、治療法について記載しており当研究班ホームページで公開している。
http://www.1nai-collagen-disease.com/

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231062C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 全国の200床以上の病院すべての内科、小児科に調査票を送付して、本邦のTRAPS疑い患者を同定した。このような全国規模のTRAPS調査は国内にはかつてない。さらに遺伝子解析で遺伝性周期性発熱をきたす代表的な4遺伝子（TNFRSF1A,MEFV,MVK,NLRP3）すべてについて全エクソンの異常の有無を解析した。周期性の炎症、発熱をきたす患者について、既知の原因遺伝子について網羅的に異常を検討したことも過去に報告はなく病態解明に向けて大きな意義がある。
• 臨床的観点からの成果: 本研究が行われるまでは本邦においてTRAPS患者の実態は全く不明であった。今回の結果、初めて臨床症状を明確にすることができたことは意義が大きいが、とくに欧米TRAPSの臨床症状とは異なる点が複数あることが明らかになった点は、今後のTRAPS診療、患者同定に大きく寄与すると思われる。さらにTRAPS診療ガイドライン2012を発表したことで本邦におけるTRAPS診療ガイドライン案を提案することができたことは意義があると考える。
• ガイドライン等の開発: 詳細な臨床症状、検査データ、遺伝子解析を行い、腹痛、筋肉痛、胸痛などの症状が欧米に比べて有意に少ないことが初めて明らかになった。この結果をもとに我が国のTRAPS患者の実態に即したガイドラインを作成した。インターネットですでに公開している（http://www.1nai-collagen-disease.com/）。また米国リウマチ学会雑誌にわが国のTRAPSの特徴、遺伝子解析の基準を発表した（２０１６年）。
• その他行政的観点からの成果: 当研究班は、厚労省のほかの自己炎症疾患研究班（厚労省家族性地中海熱研究班、厚労省高IgD症候群、厚労省クリオピリン関連周期性発熱症候群）と密接に連携し、その成果は平成24年度より始まった厚労省自己炎症症候群研究班へと発展的に引き継がれている。TRAPSを含めたさまざまな自己炎症疾患の患者の登録に向けて協力して事業を展開している。
• その他のインパクト: 国際的にみてもTRAPSの実態、病態解明、診断基準、治療法はいまだ確立されているとは言い難い。さらに欧米からの報告が多くアジアからの報告はまとまったものはほとんどないことから情報も偏っている。こういった背景を考えると、アジアにおけるTRAPSの実態をはじめて報告した本研究は、国際的、社会的に見ても意義は大きい。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 75件
• その他論文(和文): 16件
• その他論文(英文等): 10件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Washio M, Nakano T, Kawaguchi Y, et al.; Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) in Japan: a review of the literature; Mod. Rheumatol. (2013)
• 原著論文2: Ueda N, Tsukamoto H, Mitoma H, et al.; The cytotoxic effects of certolizumab pegol and golimumab mediated by transmembrane tumor necrosis factor ; Inflamm. Bowel Dis. (2013)
• 原著論文3: Niiro H, Jabbarzadeh-Tabrizi S, Kikushige Y,et al.; CIN85 is required for Cbl-mediated regulation of antigen receptor signaling in human B cells.; Blood (2012)
• 原著論文4: Tada Y, Suematsu E, Ueda A,et al.; Clinical factors to predict a poor prognosis and refractory disease in patients with polymyositis and dermatomyositis associated with interstitial lung disease. ; Clin. Exp. Rheumatol. (2012)
• 原著論文5: Kiyohara C, Washio M, Horiuchi T, et al.; Cigarette smoking, alcohol consumption and the risk of systemic lupus erythematosus: a case- control study in a Japanese population; J. Rheumatol. (2012)
• 原著論文6: Suematsu R, Ohta A, Matsuura E,et al.; Therapeutic response of patients with adult Still’s disease to biologic agents; multicenter results in Japan.; Mod. Rheumatol. (2012)
• 原著論文7: Okada Y, Shimane K, Kochi Y, et al.; A genome-wide association study identified AFF1 as a susceptibility locus for systemic lupus eyrthematosus in Japanese; PLoS Genetics (2012)
• 原著論文8: Yamamoto T, Horiuchi T, Miyahara H,et al.; Hereditary angioedema in Japan: Genetic analysis of 13 unrelated cases.; Am. J. Med. Sci. (2012)
• 原著論文9: Maeshima K,Yamaoka K,Kubo S,et al.; A JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of IFN-γand IL-17 production by human CD4(+)T cells.; Arthritis. Rheum. (2012)
• 原著論文10: YokotaS,ImagawaT,Takei S,et al.; Guidance on using tocilizumab for juvenile idiopathic arthritis.; Mod. Rheumatol (2011)
• 原著論文11: Ideguchi H,Suda A,Takeno M,et al.; Behcet disease:evolution of clinical manifestations.; Medicine(Baltimore) (2011)
• 原著論文12: Arima K,Kinoshita A,Mishima H,et al.; Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type8(PSMB8)mutation causes the autoinflammatory disorder,Nakajo-Nishimura syndrome.; Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (2011)
• 原著論文13: Kamata Y,Iwamoto M,Muroi K, et al.; Repeated local implantation of autologous peripheral blood mononuclear cells for the treatment of ischaemic digits in patients with connective tissue diseases. ; Rheumatology(Oxford) (2011)
• 原著論文14: Harashima S, Wang Y, Horiuchi T,et al.; Purkinje cell protein 4 positively regulates neurite outgrowth and neurotransmitter release.; J. Neurosci. Res. (2011)
• 原著論文15: Yabuuchi H, Matsuo Y, Tsukamoto H, et al.; Correlation between pretreatment or follow-up CT findings and therapeutic effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation for interstitial pneumonia associated with systemic sclerosis.; Eur. J. Radiol. (2011)
• 原著論文16: Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T,et al.; Analysis of immune reconstitution after autologous CD34+ stem/progenitor cell transplantation for systemic sclerosis: predominant reconstitution of Th1 CD4+ T cells.; Rheumatology (Oxford) (2011)
• 原著論文17: Shimada Y,Nishida H,Nishiyama Y,et al.; Proteasome inhibitors improve the function of mutant lysosomalα-glucosidase in fibroblasts fromPompe disease patient carrying c546G>T mutation.; iochem.Biophys. Res. Comun (2011)
• 原著論文18: Takei S,Hoshino T,Matsunaga K,et al.; Soluble interleukin-18 receptor complex is a novel biomarker in rheumatoid arthritis.; Arthritis Res.Ther. (2011)
• 原著論文19: Koike T,Harigai M,Inokuma S,et al.; Postmarketing surveillance of tocilizumab for rheumatoid arthritis in Japan:interim analysis of3881 patients.; Ann. Rheum. Dis. (2011)
• 原著論文20: Ueda N, Ida H, Washio M, et al.; Clinical and genetic features of patients with TNFRSF1A variants in Japan; Arthritis Rheumatol (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231062Z