Ｕｓｈｅｒ症候群に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201231052A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Ｕｓｈｅｒ症候群に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-072
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 宇佐美 真一(国立大学法人信州大学 医学部耳鼻咽喉科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 岩崎　聡(信州大学医学部附属病院人工聴覚器学講座)
• 工　穣(信州大学医学部 耳鼻咽喉科学講座)
• 村田　敏規(信州大学医学部眼科学講座)
• 熊川　孝三(虎の門病院 耳鼻咽喉科・聴覚センター )
• 東野　哲也(宮崎大学医学部 耳鼻咽喉科学講座 )
• 佐藤　宏昭(岩手医科大学耳鼻咽喉科学講座)
• 長井今日子(群馬大学大学院 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学講座)
• 石川　浩太郎(自治医科大学医学部耳鼻咽喉科学講座)
• 池園　哲郎(埼玉医科大学耳鼻咽喉科学講座)
• 内藤　泰(神戸市立医療センター中央市民病院)
• 福島　邦博(岡山大学大学院耳鼻咽喉科・頭頸部外科学講座)
• 松本　希(九州大学医学部耳鼻咽喉科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 8,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Usher症候群は視覚・聴覚の重複障害となり日常生活に多大な支障を来す疾患であるため、どのようにQOLを確保するかが大きな課題となっている。海外では現在までに9つの原因遺伝子が報告されており遺伝子診断が可能となってきた。また、介入法としては視覚障害・聴覚障害とも適切な介入法は無い状況であったが、近年人工内耳の発達により、聴覚障害に関しては医学的介入によりQOLを改善することが可能となってきたため、治療指針の確立が望まれている。本研究ではUsher症候群に関する疫学調査および遺伝子解析を行い、遺伝子診断を用いた新しい診断法の開発、遺伝子診断に基づいた新しい治療ガイドラインの確立を目的にしている。

研究方法

Usher症候群患者の実態把握
Usher症候群患者の臨床像および治療法の把握を行うことを目的に、分担研究者・研究協力者の所属する全国13施設において臨床実態の調査を行った。視覚症状、聴覚症状、前庭機能評価を調査した。

臨床情報の収集およびDNAバンクの構築
患者選定基準を満たす患者を対象に、十分な説明の上、書面で同意を得て臨床情報調査項目の調査を行い、患者の実態把握を行った。また、遺伝子解析を行うための採血を行い臨床情報と併せてデータベースに登録しバンクの構築を行った。

日本におけるUsher症候群患者の原因遺伝子解析
Usher症候群の原因遺伝子として報告されている９遺伝子のうち、欧米において頻度が高いとされるMYO7A、CDH23、USH2A遺伝子の直接シークエンス解析を行った。また、Usher症候群Type1症例では、生下時より重度難聴であるのに対して、網膜色素変性症は思春期以降に自覚するため、当初は非症候群性感音難聴と区別が困難なため、非症候群性感音難聴症例96例に関しても同様に遺伝子解析を実施した。また、次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子解析を行った。

網膜色素変性症患者の会、日本盲ろう者協会との連携
網膜色素変性症の患者の会（JRPS・日本網膜色素変性症協会）の会報に本研究班の研究内容と協力依頼の広告を行った。また、日本盲ろう者協会と打ち合わせを行い、生活のハンディキャップにおけるアンケート調査を実施した。また、第２１回全国盲ろう者大会（愛媛）に参加し、Usher症候群に関する講演を行うとともに、会場でインフォームドコンセントおよびのDNAサンプルの収集を行いサンプルを収集した。

結果と考察

Usher症候群の臨床的特徴および治療実態
研究分担者の所属する１３施設において、臨床像の詳細に調査を行ったところ、本邦においても臨床像に基づいて大きく３つのサブタイプに分類可能である事が明らかとなった。しかし、どのタイプか判定できない症例が多数あり、分類基準の曖昧さに原因があると考えられた。特に、前庭機能障害に関しては、めまい症状を自覚していないケースも存在するため、カロリックテストなどの前庭機能検査が重要であることが示唆された。そこで、全国統一した臨床的タイプ分類を実施することを目的に、タイプ分類のためのフローチャートを論文化して提唱した。

本邦におけるUsher症候群の遺伝子変異解析
分担研究施設より収集されたUsher症候群患者を診断基準（試案）に基づいてタイプ分類すると、タイプ1は21.6%、タイプ2は 27%、タイプ3は24.3%、非典型例は27%であった。Usher症候群type１に分類された１０症例を対象にMYO7A遺伝子の解析を行った結果、５症例（５０%）で原因遺伝子変異が見出された。遺伝子変異の頻度としては海外の報告とほぼ同程度であり、Usher症候群の原因遺伝子として主要な部分を占めることが明らかとなった。また、非症候群性感音難聴症例96例に関しても遺伝子解析を実施した結果、１例よりMYO7Aの遺伝子変異が同定された。当該症例は遺伝子診断後に、眼科的な精査により網膜色素変性症と診断され、今後の視覚障害の進行を考慮して、両耳に人工内耳を装用するなどの介入を行った。このように、遺伝子診断は網膜色素変性症の発症予測診断として有用であることを示すことができた。

結論

本研究で実施した調査の結果より、本邦においても、海外と同様に臨床症状に基づいたタイプ分類が可能であることが示唆された。しかし、どのタイプか判定できない症例があったため、タイプ分類のためのフローチャートを作成し提唱した。また、遺伝子解析においては、MYO7A、CDH23、PCDH15、USH2A、CLRN1の遺伝子変異を見出し報告した。特に次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析手法が非常に有用であることを示した。今後の次世代シークエンサーを用いた遺伝子診断技術の発達と普及が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-04
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201231052B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: Ｕｓｈｅｒ症候群に関する調査研究
• 課題番号: H23-難治-一般-072
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 宇佐美 真一(国立大学法人信州大学 医学部耳鼻咽喉科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 岩崎　聡(信州大学医学部附属病院人工聴覚器学講座)
• 工　穣(信州大学医学部 耳鼻咽喉科学講座)
• 村田　敏規(信州大学医学部 眼科学講座)
• 熊川　孝三(虎の門病院 耳鼻咽喉科・聴覚センター )
• 東野　哲也(宮崎大学医学部 耳鼻咽喉科学講座)
• 佐藤　宏昭(岩手医科大学耳鼻咽喉科学講座)
• 長井　今日子(群馬大学大学院 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学講座)
• 石川　浩太郎(自治医科大学医学部耳鼻咽喉科学講座)
• 池園　哲郎(埼玉医科大学耳鼻咽喉科学講座)
• 内藤　泰(神戸市立医療センター中央市民病院)
• 福島　邦博(岡山大学大学院耳鼻咽喉科・頭頸部外科学講座)
• 松本　希(九州大学医学部耳鼻咽喉科学講座)
• 君付　隆(九州大学医学部耳鼻咽喉科学講座)
• 中西　啓(浜松医科大学耳鼻咽喉科学講座)
• 鎌谷　直之(理化学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Usher症候群は視覚・聴覚の重複障害となり日常生活に多大な支障を来す疾患であるため、どのようにQOLを確保するかが大きな課題となっている。現在までに欧米を中心に9つの原因遺伝子が報告されており遺伝子診断が可能となってきた。また、介入法としては視覚障害・聴覚障害とも適切な介入法は無い状況であったが、近年人工内耳の発達により、聴覚障害に関しては医学的介入によりQOLを改善することが可能となってきたため、治療指針の確立が望まれている。本研究ではUsher症候群に関する疫学調査および遺伝子解析を行い、遺伝子診断を用いた新しい診断法の開発、遺伝子診断に基づいた新しい治療ガイドラインの確立を目的としている。

研究方法

Usher症候群患者の実態把握のための臨床疫学調査およびDNAバンクの構築
Usher症候群患者の臨床像および治療法の把握を行うことを目的に、全国の耳鼻咽喉科認可研修施設にアンケート調査を実施した。また、分担研究者・研究協力者の所属する全国13施設において臨床実態の調査を行った。また患者選定基準を満たす患者を対象に、十分な説明の上、書面で同意を得て臨床情報調査項目の調査を行い、患者の実態把握を行った。また、遺伝子解析を行うための採血を行い臨床情報と併せてデータベースに登録しバンクの構築を行った。

日本におけるUsher症候群患者の原因遺伝子解析
Usher症候群の原因遺伝子として報告されている９遺伝子のうち、欧米において頻度が高いとされるMYO7A、CDH23、USH2A遺伝子の直接シークエンス解析を行った。また、Usher症候群Type1症例では、生下時より重度の難聴であるのに対して、網膜色素変性症は思春期以降に自覚するため、当初は非症候群性感音難聴と区別が困難な場合が想定されるため、非症候群性感音難聴症例96例に関しても同様に遺伝子解析を実施した。また、次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子解析を行った。

網膜色素変性症患者の会、日本盲ろう者協会との連携
網膜色素変性症の患者の会（JRPS・日本網膜色素変性症協会）との連携により、本研究班の研究内容と協力依頼の広告を行った。また、生活のハンディキャップにおけるアンケート調査を実施した。また、第２１回全国盲ろう者大会（愛媛）に参加し、Usher症候群に関する講演を行うとともに、会場でDNAサンプルの収集をおこなった。

結果と考察

Usher症候群の臨床的特徴および治療実態
全国調査の結果および研究分担者の所属施設で調査を行ったところ、本邦においても臨床像に基づいて大きく３つのサブタイプに分類可能である事が明らかとなった。しかしながら、カロリックテストなどの前庭機能検査を実施していない症例も多数であったためタイプ分類のためのフローチャートを論文化して提唱した。

本邦におけるUsher症候群の遺伝子変異解析
分担研究施設より収集されたUsher症候群患者をタイプ分けして遺伝子解析を行った。その結果、MYO7A、CDH23、USH2A、CLRN遺伝子変異を見出した。また、非症候群性感音難聴症例96例に関しても遺伝子解析を実施した結果、１例よりMYO7Aの遺伝子変異が同定された。当該症例は遺伝子診断後に、眼科的な精査により網膜色素変性症と診断され、今後の視覚障害の進行を考慮して、両耳に人工内耳を装用するなどの介入を行った。このように、遺伝子診断は網膜色素変性症の発症予測診断として有用であることを示すことができた。

結論

本研究班で実施した調査の結果より、本邦においても、海外と同様に臨床症状に基づいたタイプ分類が可能であり、その頻度はタイプ1：21.6%、タイプ2： 27%、タイプ3：24.3%であり、諸外国と大きく相違ない頻度であることを明らかにすることができた。しかし、どのタイプか判定できない症例も多数あったため、タイプ分類のためのフローチャートを作成し提唱した。また、遺伝子解析においては、MYO7A、CDH23、PCDH15、USH2A、CLRN1の遺伝子変異を見出し報告した。特に次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析手法が非常に有用であることを示した。今後の次世代シークエンサーを用いた遺伝子診断技術の発達と普及が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-04
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201231052C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: Usher症候群は視覚・聴覚の重複障害となり日常生活に多大な支障を来す疾患であるため、どのようにQOLを確保するかが大きな課題となっている。しかし、希少な疾患であるためその実態は必ずしも明らかでなかった。本研究により本邦におけるUsher症候群の原因遺伝子MYO7A、CDH23、PCDH15、USH2A、CLRN1が明らかとなったことにより、疾病の発症メカニズム・治療法の開発などの研究領域の基盤となる情報が得られた。
• 臨床的観点からの成果: 本研究により実態の明らかでなかったUsher症候群の臨床症状および治療実態に関する詳細な検討および、前庭機能評価を含めた新たなタイプ分類手法を提案できたことにより、適切な治療法の選択につながることが期待される。また、非症候群性感音難聴症例の遺伝子解析より網膜色素変性症の発症前にUsher症候群であることが診断され、今後の視覚障害の進行を考慮して、両耳に人工内耳を装用するなどの介入を行った。このように、遺伝子診断は網膜色素変性症の発症予測診断として有用であることを明らかにすることができた。
• ガイドライン等の開発: 本研究で明らかとなった臨床情報および治療実態の結果および遺伝子解析研究の成果を基に、Usher症候群診療ガイドライン（試案）を作成し、診断基準、新しいタイプ分類、遺伝子診断、および適切な介入法に関する基盤情報を提供する準備を進めている。
• その他行政的観点からの成果: 本研究では、Usher症候群症例の生活面でのQOL調査を実施しており、適切な医療の提供とともに、適切な福祉的支援（介護など）の方策を決定する上での基盤とあんる情報を収集した。
• その他のインパクト: 網膜色素変性症の患者の会（JRPS・日本網膜色素変性症協会）および日本盲ろう者協会と打ち合わせを行い、生活のハンディキャップにおけるアンケート調査を実施した。また、第２１回全国盲ろう者大会（平成２４年８月３日（金）～６日（月）愛媛県県民文化会館ひめぎんホール）に参加し、Usher症候群に関するシンポジウムにて講演を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 4件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 第２１回全国盲ろう者大会にて講演

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Usami S. Moteki H. Suzuki N.et al.; Achievement of hearing preservation in the presence of an electrode covering the residual hearing region. ; Acta Otolaryngol , 131 , 405-412 (2010)
• 原著論文2: Usami S. Miyagawa M. Suzuki N. et al.; Genetic backbrond of candidates for EAS(Electric-Acoustic Stimulation); Audiological Medicine , 8 , 28-32 (2010)
• 原著論文3: Nakanishi H. Ohtsubo M. Iwasaki S. et al.; Mutation analysis of the MYO7A and CDH23 genes in Japanese patients with Usher syndrome type 1.; J Hum Genet , 55 (12) , 796-800 (2010)
• 原著論文4: Nakanishi H. Ohtsubo M. Iwasaki S. et al.; Hair roots as an mRNA source for mutation analysis of Usher syndrome-causing genes.; J Hum Genet , 55 (10) , 701-703 (2010)
• 原著論文5: 中西啓、岩崎聡、滝澤義徳 他; 非典型的臨床症状を示したUSH2A遺伝子変異例; 耳鼻臨床 , 103 (5) , 413-419 (2010)
• 原著論文6: Nakanishi H. Ohtsubo M. Iwasaki S. et al.; Novel USH2A mutations in Japanese Usher syndrome type 2 patients: marked differences in the mutation spectrum between the Japanese and other populations.; J Hum Genet , 56 (7) , 484-490 (2011)
• 原著論文7: Iwasaki S. Suzuki H. Moteki H. et al.; Expeprience with the Vibrant Soundbridge RW-Coupler for round window Vibroplasty with tympanosclerosis; Acta Otolaryngol , 132 (6) , 676-682 (2012)
• 原著論文8: Iwasaki S. Nishio S. Moteki H. et al.; Language development in Japanese children who receive cochlear implant and/or hearing aid; Int J Pediatr Otorhinolaryngol , 76 (3) , 433-438 (2012)
• 原著論文9: Usami S. Miyagawa M. Nishio S. et al.; Patients with CDH23 mutations and the 1555A>G mitochondrial mutations are good candidates for electric acoustic stimulation(EAS); Acta Otolaryngol , 132 , 377-384 (2012)
• 原著論文10: Miyagawa M. Nishio S. Usami S.; Prevalence and Clinical Features of Hearing Loss Patients with CDH23 Mutations: A Large Cohort Study; PLOS ONE , 7 (8) , e40366- (2012)
• 原著論文11: 吉村豪兼、岩崎聡、中西啓、他; Usher症候群の全国アンケート調査結果の検討; Otol JPN , 22 (1) , 40-46 (2012)
• 原著論文12: 吉村豪兼、岩崎聡、西尾信哉 他; Usher症候群タイプ１症例における原因遺伝子解析; Otol JPN , 22 (4) , 618- (2012)
• 原著論文13: 岩崎聡、吉村豪兼、武市紀人、他; Usher症候群の臨床的タイプ分類の問題点; 日耳鼻（日本耳鼻咽喉科学会会報） , 115 , 894-901 (2012)
• 原著論文14: Yoshimura H. Iwasaki S. Kanda Y. et al.; An Usher syndrome type 1 patient diagnosed before the appearance of visual symptoms by MYO7A mutation analysis; Int J Pediatr Otorhinolaryngol , 77 (2) , 298-302 (2013)
• 原著論文15: 宇佐美真一; きこえと遺伝子２ー難聴の遺伝子診断 ケーススタディ集ー; 金原出版 (2012)
• 原著論文16: Yoshimura H, Hashimoto T, Murata T,et.al; Novel ABHD12 Mutations in PHARC Patients: The Differential Diagnosis of Deaf-Blindness. ; Ann Otol Rhinol Laryngol , 124 (Suppl 1) , 77-83 (2015)
• 原著論文17: Yoshimura H, Oshikawa C, Nakayama J,et.al; Identification of a Novel CLRN1 Gene Mutation in Usher Syndrome Type 3: Two Case Reports. ; Ann Otol Rhinol Laryngol , 124 (Suppl 1) , 94-99 (2015)
• 原著論文18: Yoshimura H, Iwasaki S, Nishio SY,et.al; Massively parallel DNA sequencing facilitates diagnosis of patients with Usher syndrome type 1.; PLoS One , 9 , 90688- (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-28
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201231052Z