重症多形滲出性紅斑に関する調査研究

文献情報

文献番号

201231003A

報告書区分

総括

研究課題名

重症多形滲出性紅斑に関する調査研究

課題番号

H22-難治-一般-003

研究年度

平成24(2012)年度

研究代表者(所属機関)

塩原　哲夫(杏林大学　医学部)

研究分担者(所属機関)

橋本　公二(愛媛大学　先端研究学術推進機構　学術企画室)
相原　道子(横浜市立大学　大学院医学研究科)
末木　博彦(昭和大学　医学部)
森田　栄伸(島根大学　医学部)
浅田　秀夫(奈良県立医科大学　医学部)
谷崎　英昭(京都大学　大学院医学系研究科)
小豆澤　宏明(大阪大学　大学院医学系研究科)
橋爪　秀夫(市立島田市民病院　皮膚科)
永尾　圭介(慶應義塾大学　医学部)
阿部　理一郎(北海道大学　医学研究科)
黒沢　美智子(順天堂大学　医学部)
外園　千恵(京都府立医科大学　大学院医学研究科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

55,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

重症多形滲出性紅斑は高熱をともない皮膚と粘膜を侵襲する重篤で死亡率が高い皮膚疾患である。初期の診断が難しいことから早期に適切な治療がなされないために、経過中に臓器障害や回復後に後遺症をもたらす症例が多い。このような実態から、本疾患の疫学的調査、予後調査、病態の把握や動物モデルの作成、診断基準の整備、治療法の確立、把握などが必須である。本研究では、1. 重症多形滲出性紅斑の中の薬剤性過敏症症候群(Drug-induced hypersensitivity syndrome; DIHS) の疫学実態調査の開始と後遺症、続発症検索のための調査票郵送による予大規模な予後調査、2. DIHSの治療指針の作成、発信、3. 病態解明として動物モデルの作成の試み、各種バイオマーカーの評価、薬疹とウイルスの関係の実験的検証、4. Stevens-Johnson症候群(SJS)/中毒性表皮壊死症(TEN)の眼合併症の発症、重症化因子と疾患関連遺伝子間の相互作用の探究、5. 薬疹研究成果のグローバルな成果発信などを主な研究目的とした。

研究方法

重症多形滲出性紅斑の疫学的実態調査・予後調査では、本邦におけるDIHSの患者数と臨床疫学像を明らかにするために全国疫学調査を開始した。この全国疫学調査は患者数を推計する一次調査と臨床疫学像を調査する二次調査からなり、全国疫学調査一次調査の対象施設は全国の病院から病床数別に無作為抽出された病院と全大学病院の皮膚科、特別階層を加える方法を用いた。また、重症薬疹の予後に関して分担研究各施設において郵送票を送付する全国レベルの調査法を用いた。重症多形滲出性紅斑の治療指針の作成・整備として、本研究班会議で分担研究者施設からの多数の典型的なDIHS症例から難治な非典型的なDIHS症例までを検討して、DIHSの治療指針を検討した。重症多形滲出性紅斑の病態の解明ではマウスモデルを作成し進めるとともに、単球系細胞の探索や各種バイオマーカーを測定し、臨床経過との経時的関係を解析した。重症多形滲出性紅斑の眼合併症に関する解析では、SJS/TENの発症背景と急性期の眼障害について調査して探索的解析を実施し、また、眼合併症型SJS/TENの発症に関わる複数の疾患関連遺伝子について、遺伝子間の相互作用に関する解析を行った。研究成果の発信とグローバル化を目指して、諸外国の薬疹研究専門家を招いて合同会議2回を開催した。

結果と考察

疫学調査に関して、DIHSでは二次詳細調査まで進展させ、また、劇症1型糖尿病の併発については糖尿病学会と研究を進め、成果を発信した。また、今まで検討してきたDIHSの治療指針を完成させた。病態解明に関しては、SJS/TENで早期にT細胞・単球系細胞が皮膚に浸潤していることを明らかにした。新しいバイオマーカーを用いた研究が進展し、病勢評価への臨床応用の可能性を示唆した。また、SJS/TENの臨床像を反映する動物モデルを作成することに初めて成功し、画期的な進歩が得られた。さらに、薬疹に関わるT細胞と再活性化するヘルペスウイルスの関係の実験的証明やSJS/TENの病変形成を担う単球系細胞の成果を公表した。一方、SJS/TENの眼後遺症の解析で眼合併症の原因薬剤の特徴、発症･重症化因子、疾患関連遺伝子相互作用を解明した。本研究班の結果を本邦のみならず海外の研究者との交流を通して、世界的に発信し得た。DIHSに関連した劇症1型糖尿病を始めとする続発症の解明は、先行する薬疹が、様々な自己免疫疾患発症へ重要な役割を果たしていることを証明し、自己免疫疾患発症機序解明への情報を提供した。病態を形成するT細胞・単球系細胞の研究結果、バイオマーカーの評価や薬疹とウイルスの関係の探究結果は本症の重症度、病勢の予知や個々の患者に応じた治療戦略に活用できる。また、SJS/TENの動物モデルの完成は、新規治療薬開発へ貢献することが確実である。さらに、SJS/TENの後遺症としての眼疾患の調査結果は、新規治療薬開発へ貢献することが期待できる。さらに、SJS/TENの後遺症としての眼疾患の早期診断、後遺症、続発症の発現予防、ひいては発症回避に寄与すると評価できる。

結論

本研究により、重症多形滲出性紅斑の疫学実態調査、予後調査に関して得られた結果、治療指針などは皮膚科のみならず、横断的な情報発信と位置づけられ、本症の診療医師及び患者へ大きな福音をもたらすと考えられる。また、動物モデルの開発は、今後、新しい治療戦略の一端を担うことが期待され、国民の健康維持と医療費の削減に大いに貢献すると思われる。さらに、海外の研究者との定期的な交流・共同研究は、重症多形滲出性紅斑の本邦の研究成果をより確実にグローバル化することに貢献すると思われる。