関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201229001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究
• 課題番号: H22-免疫-一般-001
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 竹内 勤(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 小池　隆夫(北海道大学　医学部)
• 山本　一彦(東京大学　医学部)
• 山中　寿(東京女子医科大学)
• 西本　憲弘(和歌山県立医科大学/東京医科大学)
• 田中　良哉(産業医科大学　)
• 石黒　直樹(名古屋大学　医学部)
• 針谷　正祥(東京医科歯科大学)
• 津谷　喜一郎(東京大学　医学部　)
• 井田　弘明(久留米大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 28,980,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高齢者に多い関節リウマチの治療は、メトトレキサートを初めとする強力な抗リウマチ薬に加えて2003年以降承認された生物学的製剤の導入によって、疾患活動性のコントロールは全体として改善傾向にある。先の厚生労働省研究班によって作成された寛解導入療法の体系化に関する研究によって治療目標は大きく引き上げられ、我が国においても臨床的寛解導入が現実的な治療目標となるなど、治療環境は劇的な変貌を遂げている。しかし、関節リウマチ治療の真の目標は、不可逆的な関節破壊による日常生活動作(Activity of Daily Living: ADL)の低下を防ぎ、これを正常の状態に保つ事にある。この点、我が国の生物学的製剤の導入は、発症8～10年とすでに関節破壊が進行した時点で導入されてきたため、関節炎を臨床的寛解に導入しても、関節破壊によるADL低下が残存するという課題があった。本研究では、生物学的製剤の導入時期とその適応症例の同定、標的の異なる製剤の選択とその予測などのテーマに関して、多面的に関節リウマチに対する生物学的製剤の使用に関するエビデンスを構築する事を目的とした。

研究方法

臨床統計学的アプローチ（コホート研究、臨床研究）
分子遺伝学的アプローチ（異なる分子標的の探索と製剤選択の個別化、炎症病態の新たな分子機序解析、網羅的遺伝子発現解析）
臨床免疫、生化学的アプローチ
医療経済学的アプローチ

結果と考察

関節リウマチに対する生物学的製剤の最適な使用法を提示するため、多面的アプローチによって、それを構築するためのエビデンスが集積された。投与1年目の臨床的寛解は、TNF標的製剤で30-45%に、IL-6受容体標的、ならびにT細胞標的でそれぞれ40%を超える症例で達成可能であり、日本人RAにおいて臨床的寛解は、現実的な治療目標である事が示された。一方、これらエビデンスは、主として平均罹病期間5～10年の進行期RAに対すて構築されたエビデンスであり、今回、初めて罹病期間2～3年以内の早期RAに対する成績が明らかとなった。その関節破壊進行は進行期の5倍にも及び、それに対する対策が求められる。臨床的画像的、バイオマーカーによる評価法、ならびに効果予測に関するエビデンスも集積され、今回新たにアバタセプト寛解導入後の中止の可能性に関する新たな成績が明らかとなった。これらの情報を基に、個々の症例に適した生物学的製剤の使用法を構築する必要がある。

結論

生物学的製剤の有効性に関する日本人エビデンスが多く蓄積され、治療方針の決定に役立つ情報となった。MTXは、主としてIL-6産生を抑制する事、TNF標的製剤では、MTX併用で最大の有効性が発揮され、その効果は血中IL-6濃度低下と関連している事が明らかとなった。RAにおける主要な標的であるTNAαとIL-6は、それぞれ上下流は異なるものの共通の炎症カスケードに位置すると考えられ、両者を標的とする製剤の有効症例は、多くは重複している可能性が示唆される。一方、TNF標的製剤の有効性を規定する要因は血中トラフ値で、それは標的分子である血中TNFα濃度、投与製剤量、そして製剤クリアランスによっている事が明らかにされた。製剤クリアランスは、製剤の免疫療法や、Fc受容体機能と関連しており、クリアランスが高いFcガンマⅢb受容体機能的多型を有する症例で、注射時反応が多く、継続率が低い事が世界で初めて明らかにされた。この多型には人種差があり、遺伝的背景が、生物学的製剤の有効性や継続率に影響を及ぼす可能性が示唆される。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-17
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201229001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究
• 課題番号: H22-免疫-一般-001
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 竹内 勤(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 小池　隆夫(北海道大学　医学部)
• 山本　一彦(東京大学　医学部)
• 山中　寿(東京女子医科大学)
• 西本　憲弘(和歌山県立医科大学/東京医科大学)
• 田中　良哉(産業医科大学　)
• 石黒　直樹(名古屋大学　医学部)
• 針谷　正祥(東京医科歯科大学)
• 津谷　喜一郎(東京大学　医学部　)
• 井田　弘明(久留米大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究）
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高齢者に多い関節リウマチの治療は、メトトレキサートを初めとする強力な抗リウマチ薬に加えて2003年以降承認された生物学的製剤の導入によって、疾患活動性のコントロールは全体として改善傾向にある。先の厚生労働省研究班によって作成された寛解導入療法の体系化に関する研究によって治療目標は大きく引き上げられ、我が国においても臨床的寛解導入が現実的な治療目標となるなど、治療環境は劇的な変貌を遂げている。しかし、関節リウマチ治療の真の目標は、不可逆的な関節破壊による日常生活動作(Activity of Daily Living: ADL)の低下を防ぎ、これを正常の状態に保つ事にある。この点、我が国の生物学的製剤の導入は、発症8～10年とすでに関節破壊が進行した時点で導入されてきたため、関節炎を臨床的寛解に導入しても、関節破壊によるADL低下が残存するという課題があった。本研究では、生物学的製剤の導入時期とその適応症例の同定、標的の異なる製剤の選択とその予測などのテーマに関して、多面的に関節リウマチに対する生物学的製剤の使用に関するエビデンスを構築する事を目的とした。

研究方法

臨床統計学的アプローチ（コホート研究、臨床研究）
分子遺伝学的アプローチ（異なる分子標的の探索と製剤選択の個別化、炎症病態の新たな分子機序解析、網羅的遺伝子発現解析）
臨床免疫、生化学的アプローチ
医療経済学的アプローチ

結果と考察

臨床的寛解と関連する要因として、薬剤血中トラフ値が重要であり、TNF標的製剤それを規定するものは、①ベースラインTNF濃度、②生物学的製剤投与量、③薬剤クリアリンスに関与するFcγ受容体機能的多型の関与が明らかとなった。臨床的には、MTX効果不十分例に対するTNF標的製剤投与にあたっては、MTXを中止するスイッチよりも、MTXに追加併用を行う方が、より臨床的寛解導入率が高い事が示された。関節破壊進行のない構造的寛解も50～70%に達成され、TNF標的製剤ではMTX併用が単独よりも優れている事が示された。
生物学的製剤の有効性に関する日本人エビデンスが多く蓄積され、治療方針の決定に役立つ情報となった。MTXは、主としてIL-6産生を抑制する事、TNF標的製剤では、MTX併用で最大の有効性が発揮され、その効果は血中IL-6濃度低下と関連している事が明らかとなった。RAにおける主要な標的であるTNAαとIL-6は、それぞれ上下流は異なるものの共通の炎症カスケードに位置すると考えられ、両者を標的とする製剤の有効症例は、多くは重複している可能性が示唆される。一方、TNF標的製剤の有効性を規定する要因は血中トラフ値で、それは標的分子である血中TNFα濃度、投与製剤量、そして製剤クリアランスによっている事が明らかにされた。製剤クリアランスは、製剤の免疫療法や、Fc受容体機能と関連しており、クリアランスが高いFcガンマⅢb受容体機能的多型を有する症例で、注射時反応が多く、継続率が低い事が世界で初めて明らかにされた。この多型には人種差があり、遺伝的背景が、生物学的製剤の有効性や継続率に影響を及ぼす可能性が示唆される。

結論

関節リウマチに対する生物学的製剤の最適な使用法を提示するため、多面的アプローチによって、それを構築するためのエビデンスが集積された。投与１年目の臨床的寛解は、TNF標的製剤で30-45%に、IL-6受容体標的、ならびにT細胞標的でそれぞれ40%を超える症例で達成可能であり、日本人RAにおいて臨床的寛解は、現実的な治療目標である事が示された。一方、これらエビデンスは、主として平均罹病期間５～１０年の進行期RAに対すて構築されたエビデンスであり、今回、初めて罹病期間２～３年以内の早期RAに対する成績が明らかとなった。その関節破壊進行は進行期の５倍にも及び、それに対して生物学的製剤を使用すべき症例の特徴が示された。臨床的、画像的、バイオオマーカーによる評価法、ならびに効果予測に関するエビデンスも集積され、各製剤の寛解導入後の中止の可能性に関する新たな成績が明らかとなった。これらの情報を基に、個々の症例に適した生物学的製剤の使用法を構築する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-17
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201229001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: １） 関節リウマチ病態形成における遺伝的要因が、人種によって異なり、PADI4、CCR6を初めとする疾患感受性遺伝子の多型がどのようなメカニズムによって自己抗体産生•サイトカイン異常産生に結びついているかを世界で初めて明らかにした。; ２） 生物学的製剤の有効性を規定する因子として、血中標的分子量、クリアランスに関わるFcガンマ受容体多型が重要である事を世界で初めて示し、個別化治療法の構築に大きなインパクトをもたらした。
• 臨床的観点からの成果: １） 関節リウマチ治療体系の中に置ける生物学的製剤の投与タイミングを示す治療アルゴリズムを作成した。; ２） 生物学的製剤の有効性と関連する因子として、標的分子量、投与製剤量と投与間隔、製剤クリアランスの３要素を明らかにし、個々の症例に適した生物学的製剤投与法の考え方を提示した。; ３） 日本人の関節破壊進行データから、発症２～３年以内の進行速度は、それ以降に比較して５倍のスピードである事を明らかにし、早期から、MTXと併用でTNF阻害薬を使用する治療オプションを明示した。
• ガイドライン等の開発: 解を目標とした生物学的製剤の投与タイミングを示す治療アルゴリズムを作成した。その作成にあたっては、研究班で得たエビデンス、班員によって構築されたエビデンス、さらには我が国において実施された治験などのエビデンスに基づき、班員による議論を集約した。ガイドラインには作成の根拠となったエビデンスを付記した。
• その他行政的観点からの成果: 個々の生物学的製剤使用ガイドラインは、日本リウマチ学会ガイドラインで示されてきたが、関節リウマチ薬物治療全体の中での生物学的製剤使用の位置づけは明示されていなかった。現実的な治療目標となった寛解に向けて、その投与法や投与タイミングに関する理論的根拠、臨床エビデンスなどを集約した情報はこれまで限られていたが、本研究班によってその情報が集約されて発信された意義は大きい。
• その他のインパクト: 厚生労働省免疫・アレルギー疾患等予防治療研究推進事業で年一回開催されるアレルギーリウマチシンポジウムにおいて、2011年、2013年の生物学的製剤の講演を担当、2012年日本リウマチ学会主催の市民公開講座で生物学的製剤の講演を担当、2011年NHK「きょうの健康」で関節リウマチの治療、同年テレビ朝日系列「たけしの家庭の医学」などに出演、社会に向けて情報発信し生物学的製剤に関する理解を広めた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 61件
• 原著論文（英文等）: 348件
• その他論文(和文): 424件
• その他論文(英文等): 28件
• 学会発表(国内学会): 329件
• 学会発表(国際学会等): 215件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 5件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 生体材料製骨材・セメント複合体及びセメント硬化体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第 4535691 号 ; 発明者名: 石黒直樹 他 ; 権利者名: 石黒直樹 他 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 関節リウマチ活動性指標を同定する方法及びそれに用いるバイオマーカー
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2011/76584 ; 発明者名: 竹内 勤、天野宏一、石澤洋平 ; 権利者名: 竹内 勤、DNAチップ研究所 他 ; 出願年月日: 20111117 ; 国内外の別: 国内

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201229001Z