早期麻疹排除及び排除状態の維持に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201225012A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 早期麻疹排除及び排除状態の維持に関する研究
• 課題番号: H22-新興-一般-012
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 竹田 誠(国立感染症研究所 ウイルス第三部)

研究分担者(所属機関)

• 駒瀬　勝啓(国立感染症研究所　ウイルス第三部)
• 森　嘉生(国立感染症研究所　ウイルス第三部)
• 木村　博一(国立感染症研究所　感染症情報センター)
• 小沢　邦寿(群馬県衛生環境研究所)
• 調　恒明(山口県環境保健センター)
• 柳　雄介(九州大学大学院医学研究院)
• 前仲　勝実(北海道大学大学院薬学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 33,979,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、「麻疹排除」という目標達成に必要な調査研究、基礎研究等を通じて、わが国からの麻疹排除の達成を促進、そして実現させることを目的としている。

研究方法

(1)麻しん患者の、発症早期の検体を可能な限り確保し、RT-PCR法を用いた遺伝子検査を実施する。感染研が、検査に必要な試験プロトコール等を用意して、各地研や全国の10カ所の麻疹風疹レファランスセンターへ配布する。レファランスセンターは、それぞれの地域のデータを取りまとめ、実験結果の評価や解析を行う。麻疹ウイルスが検出された場合には、遺伝子型解析を通じて流行経路を解明する。世界の流行株についての情報収集に努める。地研への技術支援や試験法の精度管理を実施する。(2)nested RT-PCR法の改良や、リアルタイムPCR法を用いた試験法開発を目指す。市販されているIgM検出キット（麻疹IgM ELISA）の性能比較を行う。IgM ELISA法とRT-PCR法との比較解析を実施し、実験結果を総合的に判断するためのデータを収集する。(3)麻疹ウイルスの主要ウイルス抗原Hタンパク質に対する７種のモノクローナル抗体とHタンパク質を組換えた異なる２０数種の組換え麻疹ウイルス、ならびに異なる麻疹ウイルス受容体（SLAM、ネクチン４）をもつ細胞株２種を用いた詳細な中和解析、ならびにウイルスの表現型や生化学的解析、加えて構造生物学的検討を実施して、麻疹ウイルスの単一抗原性決定の分子基盤を解明する。

結果と考察

（１）平成22年（2010年）11月の「麻しんの検査診断について」の通知以降、地研に送られる臨床検体数が、増加し、平成23年度に引き続き、平成24年度も、実験室診断が精力的に実施されていることが明らかになった。（２）麻疹患者報告数は、2008年に11,015例あった報告数が、2009年には93％減の741例、2010年は457例、2011年は434例、2012年は293例と確実に減少していることが明らかになった。また、一部の地域では、すでに麻疹の発生がみられないことが明らかになった。（３）輸入症例やワクチンの副反応例をRT-PCR検査にて的確に捉えることができ、平成23年度に引き続き、平成24年度においても、わが国で検出される麻疹ウイルスが、ほとんど外国からの輸入株であることが明らかになった。各遺伝子型のウイルス毎に、月毎、都道府県毎の表を作成して解析することにより、同じ株の流行がもはやわが国では持続していない状況が強く示唆された。（４）2010年以降の1,162名の患者のうち、2名以上の流行（全部で16回）の患者数の分布、流行期間の分布から、基本再生産数（R0）を推定した。その結果、R0値は、1未満（0.7365 [0.6836, 0.7894]）であり、麻疹の伝播は持続しない状況（排除状態）であることが示唆された。（５）多くの麻疹疑い症例に対して実験室検査を実施することにより、麻疹と届けられている症例の中にも風疹など他の発疹性疾患が多くまぎれこんでいる可能性が明らかになった。（６）2013年4月1日には、「特定指針」の一部改正が行われるが、ほとんどの自治体あるいは地研で麻しん検査体制が構築されており、一部の機関では、指針の改正をもとに前向きに検討されていることが明らかになった。

結論

わが国においても麻疹対策が強化され、2008年以降、順調に患者数が減少した。2012年は、年間わずか293例の報告しかなかった。しかも、平成23年度に引き続き、平成24年度においても、わが国で検出される麻疹ウイルスが、ほとんど外国からの輸入株であることが明らかになった。各遺伝子型のウイルス毎に、月毎、都道府県毎の表を作成し、解析することにより、同じ株の流行がもはやわが国では持続していない（すなわち排除状態である）状況が強く示唆され、加えて推定した基本再生産数（R0）は、1未満であり、麻疹の伝播は持続しない状況（排除状態）であることが示唆された。さらに、麻疹と届出されている症例の中にも他の多くの発疹性疾患がまぎれこんでいる可能性が明らかになった。これらのデータは全て、わが国が、麻疹排除状態（土着の株によるウイルス伝播のない状態）に至ったことを示唆している。ただ、実際に「土着の株によるウイルス伝播のない」ことを証明するためには、麻疹症例のほぼ全例からウイルス株を検出し、遺伝子型の解析を行うか、あるいは、麻疹症例の全例について疫学情報を的確に収集し、流行経路を解明する必要があり、WHOもそれを求めている。しかしながら、以上の結果を充分に検討した上で、本研究班では、WHOが求める排除証明のための判断基準には、さらなる検査診断診断の強化が必要ではあるものの、わが国が実質的な麻疹排除状態に至ったと判断して妥当であると結論した。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-05
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201225012B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 早期麻疹排除及び排除状態の維持に関する研究
• 課題番号: H22-新興-一般-012
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 竹田 誠(国立感染症研究所 ウイルス第三部)

研究分担者(所属機関)

• 駒瀬　勝啓(国立感染症研究所　ウイルス第三部)
• 森　嘉生(国立感染症研究所　ウイルス第三部)
• 木村　博一(国立感染症研究所　感染症情報センター)
• 小沢　邦寿(群馬県衛生環境研究所)
• 調　恒明(山口県環境保健センター)
• 柳　雄介(九州大学大学院医学研究院)
• 前仲　勝実(北海道大学大学院薬学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　麻疹は、伝染力と病原性が非常に強い急性ウイルス感染症である。効果的なワクチンがあるにもかかわらず2005年の時点で、世界の5歳未満の小児の全死亡のうち4％が麻疹によるものであった。世界保健機関(WHO)が中心となって、ワクチン接種を徹底することにより地球規模で麻疹を排除する計画が進められている。我が国でも平成19年12月「麻しんに関する特定感染症予防指針」（以下、特定指針）が告示され、平成24年度までに麻しんを排除し、その後排除状態を維持する目標が出された。日本の麻疹対策は他の先進国と比較して大きく遅れていたが、「特定指針」後の取り組みにより、患者数が大きく減少した。本研究班は、主に実験室診断に携わる側の視点から、わが国が麻疹の排除を達成するための科学的、技術的、そして政策的な問題点を明らかにし、解決することを目的に開始された。

研究方法

初年度（平成22年度）に本研究班で掲げた研究課題は、(1) 臨床検体の効果的な輸送法、輸送連携システムの開発研究、(2) 診断技術の向上（感度の向上、偽陽性や偽陰性の回避等）、(3)流行ルートの効果的な解析法の開発研究、(4)抗原性変化の解析、及びワクチン効果を維持するための研究である。平成23年度は、初年度の研究課題を継続、発展させた。最終年度（平成24年度）も、当初の研究課題を継続、発展させ、麻疹届出全症例の約25％の症例においてウイルス遺伝子のデータを収集し解析した。

結果と考察

全国の地方衛生研究所（以下、地研）では、麻疹の実験室診断検査(RT-PCR)を行うに充分な技術レベルを達成し、早速、平成22年～23年にかけての輸入症例やワクチンの副反応例を的確に捉えるという成果に現れた。しかしながら、当時、検体を地研へ輸送するための行政的なシステムは、充分には備わっていないことが顕在化した。麻疹患者の報告数は、2008年（平成20年）に11,015例あった報告数が、2009年（平成21年）は741例、2010年（平成22年）は457例になった。2011年（平成23年）に世界では大きな麻疹の流行があったにもかかわらず、わが国では度重なる海外からの輸入例の発生にもかかわらず、前年度同様年間約450例程度の症例数に維持された。わが国が、高い免疫保有率に達していることが示された。麻疹の検査診断についての厚労省通知が平成22年11月11日に発出されたこともあり、地研に送られる臨床検体数も徐々に増加し、多くの流行経路を的確に捉えることができた。そして、わが国の麻疹症例のほとんどが、外国からの輸入例に置き換わったことを明らかにした。同時に、麻疹と診断された症例の中に多数の別疾患（風疹、伝染性紅斑、突発性発疹など）が紛れ込んでいるという問題点を明らかにした。そして、このような事態が発生する原因のひとつは、現在、汎用されているIgM ELISA法キットが、麻疹以外の多くの発熱発疹疾患で偽陽性が出ることであることを示した。2012年（平成24年）には、患者報告数はさらに減少し、わずか293例になった。最終年度には、土着の株によるウイルスの流行が遮断された状態であることを強く示唆する結果を得た。また、基礎研究においても、麻疹ウイルスの主要抗原の立体構造解明ならびに、そのデータを基礎にして麻疹ウイルスの単一血清型維持の分子基盤を解明し、麻疹排除の実現性ならびに現行ワクチンに依存して排除状態を維持することが可能であることを科学的に証明した。

結論

最終年度にこれまでの結果を検討した結果、本研究班では、WHOが求める排除証明のための判断基準には、さらなる検査診断診断の強化が必要ではあるが、わが国が実質的な麻疹排除状態に至ったと判断して妥当であろうと結論した。以上、本研究班は、当初目標を充分に達成したと考えている。今後の課題は、現在の高いワクチン接種率の維持、検査診断体制の維持、ならびにWHOが求める排除証明のための判断基準に合致するサーベイランス体制の樹立である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-05
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201225012C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 麻疹ならびに風疹の実験室検査について、多角的な観点から検証した。麻疹ウイルスの流行実態を明らかにした。麻疹ウイルスの抗原性の分子基盤を明らかにした。IgM ELISA検査の偽陽性の問題を明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: 麻疹の正確な診断をサポートする実験室検査法を検討した。麻疹の流行実態の解明、麻疹排除の状態の検証に貢献した。
• ガイドライン等の開発: 麻しん対策推進会議。麻しん小委員会。麻疹排除認定委員会。
• その他行政的観点からの成果: 麻しんに関する特定感染症予防指針では、2012年を麻疹の排除目標に掲げていた。2012年度にわが国が実質的な排除状態に至ったことを示唆するデータを提供した。2015年3月日本が麻疹排除状態にあることが世界保健機関西太平洋地域事務局の麻疹排除認定委員会によって認定された。その認定のための基礎となるデータの一部を本研究班が提供することができた。
• その他のインパクト: とくに無し。

発表件数

• 原著論文（和文）: 13件
• 原著論文（英文等）: 22件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 30件
• 学会発表(国際学会等): 13件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tahara M, Ohno S, Sakai K, et al.; The Receptor-binding Site of the Measles Virus Hemagglutinin Protein Itself Constitutes a Conserved Neutralizing Epitope.; J Virol (2013)
• 原著論文2: Tahara M, Ito Y, Brindley M, et al.; Functional and structural characterization of neutralizing epitopes of measles virus hemagglutinin protein. ; J Virol (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-27
• 更新日: 2016-06-29

収支報告書

• 文献番号: 201225012Z