小児急性骨髄性白血病(AML)に対する標準的治療法の確立

文献情報

• 文献番号: 201221041A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児急性骨髄性白血病(AML)に対する標準的治療法の確立
• 課題番号: H22-がん臨床-一般-042
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 足立 壮一(京都大学 医学研究科人間健康科学系専攻)

研究分担者(所属機関)

• 堀部　敬三(国立病院機構名古屋医療センター　臨床研究センター)
• 宮地　勇人(東海大学　医学部基盤診療学系臨床検査学)
• 齋藤　明子(国立病院機構名古屋医療センター　臨床研究センター)
• 林　泰秀(群馬県立小児医療センター　小児科)
• 滝　智彦(京都府立医科大学　医学研究科分子診断・治療医学・分子遺伝学)
• 多賀　崇(滋賀医科大学　小児科)
• 工藤　寿子(静岡県立こども病院　血液腫瘍科)
• 多和　昭雄(国立病院機構大阪医療センター　小児科)
• 富澤　大輔(東京医科歯科大学　小児科)
• 岩本　彰太郎(三重大学　小児科)
• 高橋　浩之(済生会横浜市南部病院　小児科)
• 中山　秀樹(国立病院機構福岡東医療センター　臨床研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 18,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は難治性小児がんの急性骨髄性白血病（AML）に、高い長期生存率と晩期障害を軽減できる標準治療を確立するための質の高い臨床研究を実施して、科学的根拠に基づく医療を普及して国民の医療・福祉の向上に貢献することを目的とする。小児白血病リンパ腫研究グループ（JPLSG）間の共同研究として全国規模の臨床試験を計画し標準的治療法の開発を目指す。質の高い診断のために形態中央診断、染色体検査、キメラ遺伝子検査、細胞表面マーカー検査、などの検査所見、臨床所見を総合して診断するシステムを確立する。遺伝子変異や発現量、微小残存病変（MRD）を解析して治療層別化に用いる臨床試験を目指す。

研究方法

日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG)AML委員会を中心に本邦のほぼすべての小児白血病治療施設が参加する以下の７つの臨床試験を計画し、うち３つの試験（AML-P05, AML-D05, AML-05）は予定登録症例数に達して登録完了、２つの臨床試験(AML-D11, AML-R11)が遂行中、２つの臨床試験（AML-12, AML-P12）を近々に開始予定である。AML-05については治療成績を解析した。

結果と考察

De novo AML臨床試験「AML-05研究」の治療成績を解析し、(1)予後良好のCBF-AML, (2) non-CBFAML, (3) 乳児AML (4) 異形成を伴うAML（AML-MLD）の4演題をアメリカ血液学会にて報告し、JPLSGAML臨床試験の結果をSt.Jude小児病院で招待講演にて発表した。AML-12（小児AMLを対象とした初回寛解導入療法によるシタラビン投与法についてランダム化比較検討,　および寛解導入後早期の微小残存病変の意義を検討する多施設共同シームレス第II-III相臨床試験）については、現在小児血液・がん学会臨床研究審査委員会審査中で、近々に臨床試験開始予定である。AML-05は2コースの寛解導入療法終了後、完全寛解となったのは443例中381例（寛解導入率86.0%）。観察期間中央値3.06年で全体の3年event free survival(EFS)は55.2%(50.1-60.0%)、overall survival(OS)は73.2%(68.3-77.4%)であった。各リスク別では、3年EFSがLR群69.6%(60.6-70.7%)、IR群57.2%(49.2-64.5%)、HR群53.3%(39.2-65.6%）で、OSはLR群92.6%(85.6-96.2%)、IR群73.2%　(65.0　-79.7%)、HR群66.7(51.1-78.4%)であった。
本邦におけるダウン症候群に発症した急性骨髄性白血病の寛解導入不能および再発例の疫学調査では、再寛解導入率が悪く、造血幹細胞移植での救済が難しいなど、予後不良であることが判明、この結果をBLOOD誌に発表した。AML-D05登録終了に伴い、治療はAML-D05と同様で寛解導入療法後のMRDを検証するAML-　D11を遂行中である。平成24年12月31日時点で13例の試験登録がなされており、順調に臨床試験登録及びMRD解析を行っている。
APLについても次期臨床試験の参考にすべく、三酸化ヒ素（ATO）及びトロンモボデュリン製剤の使用実態に関する疫学研究を施行し、現在ATOを用いてアントラサイクリンの減量を、GOを導入して難治APLの治療成績の向上を目指すAML-P13臨床試験計画を完成した。
また、再発および寛解導入不能AMLについても「小児急性骨髄性白血病（AML）再発例および寛解導入不能例に対するFludarabineを含む寛解導入療法の有効性と安全性を検討する多施設共同第Ⅱ相臨床試験（AML-R11）」を遂行中である。
微小残存病変(MRD)をフローサイトメトリー法により検出する方法を確立し、現在、AML-R11、AML-D11で解析中である。AML-05臨床検体を用いて、種々の遺伝子解析結果と予後との相関を現在解析中であるが、NUP98-NSD1陽性例、MLL-AF6症例は予後不良であり、AML-12では高リスク群とした。

結論

AML-05の治療成績を解析し、治療成績をプロトコールに反映したAML-12を完成させた。AML-D11, AML-R11は順調に臨床試験登録を行っており、MRD解析も順調である。APLも次期臨床試験計画を完成させた。小児AMLの標準的治療法を確立し、JPLSGホームページや市民公開講座等により広く国民に公開することにより、国民の福祉向上に貢献する。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201221041B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児急性骨髄性白血病(AML)に対する標準的治療法の確立
• 課題番号: H22-がん臨床-一般-042
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 足立 壮一(京都大学 医学研究科人間健康科学系専攻)

研究分担者(所属機関)

• 堀部　敬三　(国立病院機構名古屋医療センター　臨床研究センター)
• 宮地　勇人(東海大学　医学部基盤診療学系臨床検査学)
• 齋藤　明子(国立病院機構名古屋医療センター　臨床研究センター)
• 林　泰秀(群馬県立小児医療センター　小児科)
• 滝　智彦(京都府立医科大学　医学研究科分子診断・治療医学・分子遺伝学)
• 多賀　崇(滋賀医科大学　小児科)
• 工藤　寿子(静岡県立こども病院　血液腫瘍科)
• 多和　昭雄(国立病院機構大阪医療センター　小児科)
• 富澤　大輔(東京医科歯科大学　小児科)
• 岩本　彰太郎(三重大学　小児科)
• 高橋　浩之(済生会横浜市南部病院　小児科)
• 中山　秀樹(国立病院機構福岡東医療センター　臨床研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は難治性小児がんの急性骨髄性白血病（AML）に、高い長期生存率と晩期障害を軽減できる標準治療を確立するための質の高い臨床研究を実施して、科学的根拠に基づく医療を普及して国民の医療・福祉の向上に貢献することを目的とする。小児白血病リンパ腫研究グループ（JPLSG）間の共同研究として全国規模の臨床試験を計画し標準的治療法の開発を目指す。質の高い診断のために形態中央診断、染色体検査、キメラ遺伝子検査、細胞表面マーカー検査、などの検査所見、臨床所見を総合して診断するシステムを確立する。遺伝子変異や発現量、微小残存病変（MRD）を解析して治療層別化に用いる臨床試験を目指す。

研究方法

本研究班の班員が作成した、小児AML治療ガイドライン2011年度版(小児血液学会編)では、急性前骨髄球性白血病(APL), ダウン症候群に発症した急性骨髄性白血病(AML-DS),その他のde novo AMLにより異なった治療が行われる。日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG)AML委員会を中心に本邦のほぼすべての小児白血病治療施設が参加する以下の７つの臨床試験を計画し、うち３つの試験（AML-P05, AML-D05, AML-05）は予定登録症例数に達して登録完了、２つの臨床試験(AML-D11, AML-R11)が遂行中、２つの臨床試験（AML-12, AML-P13）を近々に開始予定である。AML-05については治療成績を解析し、結果をAML-12の治療計画に反映させた。

結果と考察

De novo AML臨床試験「AML-05研究」の治療成績を解析し、(1)予後良好のCBF-AML, (2) non-CBFAML, (3) 乳児AML (4) 異形成を伴うAML（AML-MLD）の4演題をアメリカ血液学会にて報告し、JPLSGAML臨床試験の結果をSt.Jude小児病院で招待講演にて発表した。ML-05はAML-99と全体での治療成績では有意差はなく、世界トップクラスの成績であったが治療成績の向上はなかった。そこで、Ara-C大量療法を寛解導入療法に組み込むことにより、治療成績の向上がみられるかどうか微小残存病変(MRD)と共に検証する多施設共同シームレス第II-III相臨床試験(AML-12)を計画し、現在小児血液・がん学会臨床研究審査委員会審査中で、近々に臨床試験開始予定である。低リスク群(CBF-AML群)の全生存率はAML-99と同等であったが、無病生存率は有意に低下し、移植遂行率が上昇したため、AML-12では、第2コース以降の治療をAML-99に戻すこととした。一方、non-CBF AML群は移植遂行率を低下させたにもかかわらず、AML-99と同等の成績を得たため、第2コース以降はAML-05と同様の治療とした。
本邦におけるAML-DSの寛解導入不能および再発例の疫学調査では、再寛解導入率が悪く、造血幹細胞移植での救済が難しいなど、予後不良であることが判明、この結果をBLOOD誌に発表した。AML-D05登録終了に伴い、治療はAML-D05と同様で寛解導入療法後のMRD（フローサイトメトリー法、WT1発現量、GATA1変異）を検証するAML-D11を遂行中である。
APLについても次期臨床試験の参考にすべく、三酸化ヒ素（ATO）及びトロンモボデュリン製剤の使用実態に関する疫学研究を施行し、現在ATOを用いてアントラサイクリンの減量を、GOを導入して難治APLの治療成績の向上を目指すAML-P13臨床試験計画を完成した。
また、再発および寛解導入不能AMLについても「小児急性骨髄性白血病（AML）再発例および寛解導入不能例に対するFludarabineを含む寛解導入療法の有効性と安全性を検討する多施設共同第Ⅱ相臨床試験（AML-R11）」を遂行中である。
微小残存病変(MRD)をフローサイトメトリー法により検出する方法を確立し、現在、AML-R11、AML-D11で解析中である。AML-05臨床検体を用いて、種々の遺伝子解析結果と予後との相関を現在解析中であるが、NUP98-NSD1陽性例、MLL-AF6症例は予後不良であり、AML-12では高リスク群とした。

結論

AML-05の治療成績を解析し、治療成績をプロトコールに反映したAML-12を完成させた。AML-D11, AML-R11は順調に臨床試験登録を行っており、MRD解析も順調である。APLも次期臨床試験計画を完成させた。小児AMLの標準的治療法を確立し、JPLSGホームページや市民公開講座等により広く国民に公開することにより、国民の福祉向上に貢献する。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201221041C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 平成22年度から、小児急性骨髄性白血病(AML)に対する標準的治療法の確立を目指して、全国の施設から登録が見込め、かつ質の高い臨床研究が可能である日本小児白血病リンパ腫研究グループ(JPLSG)のもとにde novo AML、急性前骨髄球性白血病（APL）ダウン症候群に合併したAML(AML-DS)に対するナショナルスタディーを実施してきた。治療成績の更なる向上を目指して、網羅的遺伝子解析を含む予後因子解析を遂行中であり、臨床、研究両面で世界トップクラスのデータを蓄積している。
• 臨床的観点からの成果: De novo AMLに対する本邦初のナショナルスタディーであるAML-05プロトコールの成績を解析し、結果をアメリカSt. Jude小児病院における招待講演、第54回アメリカ血液学会（CBF-AML, non CBF-AML, infant AML, AML-MLDの4演題採択）にて発表し、CBF-AML及びAML-05全体の成績をLeukemia誌に報告した。生存率は世界トップレベルの成績であるが、CBF-AMLの無病生存率が低下し、次期AML-12プロトコールでは治療強化することとした。
• ガイドライン等の開発: 造血細胞移植学会の小児AML移植ガイドラインを班員により完成させ、出版した（足立壮一、他 造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 急性骨髄性白血病（小児）第2版 医薬ジャーナル社 28-42，2014）本ガイドラインは病型分類と共に、小児de novo AML, APL, AML-DSの移植適応とそのエビデンスを本邦で初めて提示したものである。また、小児血液・がん学会2011年度版の改訂版の着手にかかっており、2014年度中には小児AMLガイドラインについても改訂版を完成予定である。
• その他行政的観点からの成果: 小児白血病全体の成績は向上しているが、小児AMLの治療成績は、国際的にも依然として不良である。本邦小児AMLの成績は2013年4月15日の「第１回今後のがん研究のあり方に関する有識者会議」でも小児血液・がん学会石井理事長から提示され、今後の小児癌に対する以下の4つの取り組み（１．新薬、未承認薬の臨床試験２．難治性小児がんの治療研究開発３．がん登録および晩期合併症などの疫学研究４．AYA 世代のがん対策）のうち、難治性小児がんの１つとしてAMLが取り上げられた。
• その他のインパクト: 日本対がん協会の共催により、2011年11月12日、2012年12月22日の２回にわたって、研究代表者の施設である京都大学人間健康科学科において市民公開講座を開催した。2011年は「小児白血病治療の進歩と今後の展望」として、小児白血病経験者の講演を含む4人の演者の講演とパネルディスカッションを行った。2012年は「小児白血病治療の進歩と長期フォローアップについて」として、４人の演者の講演と質疑応答を行った。いずれも多くの市民、学生の参加があり活発な討議が行われた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件 ; 急性骨髄性白血病 小児がん診療ハンドブック～実地診療に役立つ診断・治療の理念と実践～ 堀部敬三編 医薬ジャーナル社 他
• 原著論文（英文等）: 17件 ; AML99とAML-05治療成績と予後因子解析多数報告あり。
• その他論文(和文): 5件 ; 小児AMLの治療方針の決定に必要な分類と検査は何か 小児AMLの標準的寛解導入治療は何か 小児白血病・リンパ腫の診療ガイドライン2011年版 他
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 56件 ; 小児の急性骨髄性白血病治療の進歩 教育セッション 第54回日本小児血液・がん学会学術集会 他
• 学会発表(国際学会等): 21件 ; Adachi S. JPLSG studies for AML. St. Jude Ground Rounds Dec 13th, Memphis, USA（招待講演）他
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会（編） 急性骨髄性白血病（小児）第2版 医薬ジャーナル社 28-42，2014
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 2011年11月12日、2012年12月22日の２回にわたって、研究代表者の施設である京都大学人間健康科学科において市民公開講座を行った

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al.; Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: Recommendations from an international expert panel on behalf of the AML-committee of the international BFM study group.; Blood , 120 (16) , 3187-3205 (2012); 10.1182/blood-2012-03-362608.
• 原著論文2: Shiba N, Taki T, Park M, et al.; DMNT3A mutations are rare in childhood acute myeloid leukaemia, myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia. ; British Journal of Haematology , 156 (3) , 413-414 (2012); 10.1111/j.1365-2141.2011.08879.x.
• 原著論文3: Taga T, Moriya-Saito A, Kudo K, et al.; Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome.; Blood , 120 (9) , 1810-1815 (2012); 10.1182/blood-2012-03-414755.
• 原著論文4: Imamura T, Iwamoto S, Kanai R, et al.; Outcome in 146 patients with paediatric acute myeloid leukaemia treated according to the AML99 protocol in the period 2003–06 from the Japan Association of Childhood Leukaemia Study. ; British Journal of Haematology , 159 (2) , 204-210 (2012); 10.1111/bjh.12030.
• 原著論文5: Shimada A, Taki T, Koga D, et al.; High WT1 mRNA expression after induction chemotherapy and FLT3-ITD have prognostic impact in pediatric acute myeloid leukemia: a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group.; International Journal of Hematology , 94 (4) , 469-476 (2012); 10.1007/s12185-012-1163-1.
• 原著論文6: Gruber TA, Gedman AL, Zhang J, et al.; An inv(16)(p13.3;q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia. ; Cancer Cell , 22 (5) , 683-697 (2012); 10.1016/j.ccr.2012.10.007.
• 原著論文7: Kanezaki R, Toki T, Terui K, et al.; Down syndrome and GATA1 mutations in transient abnormal myeloproliferative disorder: mutation classes correlate with progression to myeloid leukemia. ; Blood , 116 (22) , 4631-4638 (2010); 10.1182/blood-2010-05-282426.
• 原著論文8: Fujino H, Fujita N, Hamamoto K, et al.; Ring/marker chromosome derived from chromosome 7 in childhood acute megakaryoblastic leukemia with monosomy 7.; International of Hematology , 92 (2) , 386-390 (2010); 10.1007/s12185-010-0663-0.
• 原著論文9: Mizushima Y, Taki T, Shimada A, et al.; Prognostic significance of the BAALC isoform pattern and CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia with normal karyotype: a study by the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group.; International of Hematology , 91 (5) , 831-837 (2010); 10.1007/s12185-010-0585-x.
• 原著論文10: Shinzato A, Tabuchi K, Atsuta Y, et al.; PBSCT is associated with poorer survival and increased chronic GvHD than BMT in Japanese paediatric patients with acute leukaemia and an HLA-matched sibling donor. ; Pediatric Blood and Cancer , 69 (9) , 1513-1519 (2013); 10.1002/pbc.24524.
• 原著論文11: Shiba N, Ichikawa H, Taki T, et al.; NUP98-NSD1 Gene Fusion and its Related Gene Expression Signature are Strongly Associated with a Poor Prognosis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia.; Genes, Chromosomes & Cancer , 52 (7) , 683-693 (2013); 10.1002/gcc.22064.
• 原著論文12: Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T,et al.; Excess treatment reduction including anthracyclines results in higher incidence of relapse in core binding factor acute myeloid leukemia in children. ; Leukemia , 27 (12) , 2413-2416 (2013); 10.1038/leu.2013.153.
• 原著論文13: Sano H, Shimada A, Tabuchi K, et al.; WT1 mutation in pediatric patients with acute myeloid leukemia: a report from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group.; International Journal of Hematology , 98 (4) , 437-445 (2013); 10.1007/s12185-013-1409-6.
• 原著論文14: Shiba N, Funato M, Ohki K, et al.; Mutations of the GATA2 and CEBPA genes in paediatric acute myeloid leukaemia.; British Journal of Haematology , 164 (1) , 142-145 (2014); 10.1111/bjh.12559.
• 原著論文15: Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, et al.; Appropriate dose reduction in induction therapy is essential for the treatment of infants with acute myeloid leukemia: a report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group.; International Journal of Hematology , 98 (5) , 578-588 (2013); 10.1007/s12185-013-1492-2
• 原著論文16: Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, et al.; Prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group.; Blood Cancer Journal , 4 (Jul11) , e226-e226 (2014); 10.1038/bcj.2014.47.
• 原著論文17: Kinoshita A, Miyachi H, Matsushita H, et al.; Acute Myeloid Leukemia with Myelodysplastic Features in Children. A Report of Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group.; British Journal of Haematology , 167 (1) , 80-86 (2014); 10.1111/bjh.12993.
• 原著論文18: Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, et al.; Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol.; International Journal of Hematology , 100 (2) , 171-179 (2014); 10.1007/s12185-014-1616-9.
• 原著論文19: Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, et al.; EVI1 overexpression is a poor prognostic factor in pediatric patients with MLL-AF9 rearranged acute myeloid leukemia. ; Haematologica , 99 (11) , e225-e227 (2014); 10.3324/haematol.2014.107128.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2016-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201221041Z