造血幹細胞移植の有効性と安全性向上のための薬剤のエビデンスの確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201221031A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 造血幹細胞移植の有効性と安全性向上のための薬剤のエビデンスの確立に関する研究
• 課題番号: H22-がん臨床-一般-032
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 福田 隆浩(独立行政法人国立がん研究センター 中央病院 造血幹細胞移植科)

研究分担者(所属機関)

• 谷口　修一(国家公務員共済組合　虎の門病院　血液内科)
• 片山　義雄(神戸大学医学部附属病院　血液内科)
• 高見　昭良(金沢大学附属病院　輸血部)
• 神田　善伸(自治医科大学附属さいたま医療センター　血液科)
• 鈴木　律朗(名古屋大学　医学部)
• 豊嶋　崇徳(九州大学病院　遺伝子・細胞療法部)
• 中前　博久(大阪市立大学　血液内科)
• 池亀　和博(兵庫医科大学　血液内科)
• 山口　拓洋(東北大学大学院　医学系研究科)
• 森　毅彦(慶應義塾大学　医学部　血液内科)
• 緒方　正男(大分大学医学部附属病院　輸血部・血液内科)
• 金　成元(独立行政法人　国立がん研究センター中央病院　血液腫瘍科・造血幹細胞移植科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 29,231,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

移植片対宿主病（GVHD）や感染症などの治療関連合併症は、同種造血幹細胞移植成績の向上には克服すべき重要な課題である。GVHD治療薬である抗ヒトＴリンパ球ウサギ免疫グロブリン（ATG）やミコフェノール酸モフェチル(MMF)、サイトメガロウイルス（CMV）感染症治療薬であるホスカルネットナトリウム水和物（FCN）などの薬剤は、海外では標準治療として広く用いられているが、国内では造血細胞移植分野における保険適応がなかった。本研究の目的は、これらの薬剤の我が国における適応外使用の現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する多施設共同臨床試験を行い、我が国独自のエビデンスを確立することにより適応拡大を目指す。

研究方法

ATG, MMF, FCNの適応外使用の現状および実際の用法・用量や安全性・有効性に関する全国調査を行った。また臨床統計家の関与のもとに下記の前方視的多施設共同臨床試験を行った（ATG 1件、MMF 2件、FCN 2件、真菌感染予防 1件、栄養・血糖管理 4件）。

結果と考察

血縁者間移植後にCMV感染に対するFCN投与を受けた320例について論文報告した（Asakura, Int J Hematol, 2010）。本調査結果を参考資料として適応拡大申請を行い、平成23年5月に造血幹細胞移植後のCMV感染に対するFCNの適応が承認された。「同種造血幹細胞移植後HHV-6感染症の疫学的研究」は260例が登録され、適格例230例の解析を行った。移植後70日までのHHV-6再活性化率は72.2%、1x104 copies/ml以上の高レベルHHV-6再活性化のピークに一致してHHV-6脳炎は7例にみられた(3.0%)。臍帯血移植後のHHV-6脳炎発症は、他の移植法として有意に高率であった(7.9% vs 1.2%、P=0.008)。「HHV-6による脳炎予防のための少量FCN投与試験（67例）」において、高レベルHHV-6再活性化はHistorical control 51例よりも少なかったが、HHV-6脳炎の発症は有意差を認めなかった（Ogata, Bone Marrow Transplant, 2012）。
高齢者に対する臍帯血ミニ移植において、MMFを併用することにより早期非再発死亡が減少し生着率が高くなることを報告した（Uchida, Transplantation, 2011）。血縁者間移植後にMMF投与を受けた301例についての報告（Iida, Int J Hematol, 2011）と同様に、非血縁者間移植後にMMF投与を受けた895例の調査を行った。MMFの高い有効性と安全性を確認し、本邦の造血細胞移植領域で高いニーズがあることが判明した。造血幹細胞移植領域におけるMMFの適応拡大についてPMDAとの対面助言結果を基にして、薬物動態検査も含めた「MMF投与の急性GVHD予防効果に関する多施設共同第II相試験」を行った。平成24年9月末時点で予定通り症例登録を完了し、血縁者間移植では20例（予定登録数：19例）、非血縁者間骨髄移植では31例（予定登録数：29例）が登録された。MMFは比較的安全に使用できており、プロトコール中止基準に抵触するような重篤な合併症は認めなかった。
非血縁骨髄移植時にATGを使用した86例の全国調査の結果、急性・慢性GVHDの抑制効果を確認した（Hatanaka, Int J Hematol, 2012）。「非血縁者間骨髄移植における低用量ATGを併用した骨髄非破壊的前処置の安全性・有効性に関する多施設共同研究（27例）」および「GVHD合併患者におけるボリコナゾールまたはイトラコナゾール投与時の深在性真菌症発症予防効果を検討する多施設共同無作為化非盲検臨床試験（各群33例、計66例）」は症例登録を完了し、データの固定をほぼ完了した。
GVHDなどの同種免疫反応や薬物代謝のパターンは人種により大きく異なることが知られており、海外の臨床試験結果を日本人にそのまま当てはめるのは困難である。薬物動態検査も含めた本研究の詳細な解析は、これらの薬剤の我が国における至適用法・用量や安全性・有効性に関する貴重なエビデンスとなる独創的なものである。また本研究の過程で、オーファン領域における他の薬剤の適応拡大承認を促進する新たなモデルシステムを構築することは極めて重要である。

結論

本研究では、GVHDや感染症に対する治療薬の適応外使用が増加している現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する臨床研究により我が国独自の薬剤のエビデンスを確立し適応拡大を行う。本研究結果を基にした公知申請により、平成23年5月に造血幹細胞移植領域におけるFCNの適応拡大が承認された。平成25年度中にMMFの適応拡大申請を目指している。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-07-25
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201221031B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 造血幹細胞移植の有効性と安全性向上のための薬剤のエビデンスの確立に関する研究
• 課題番号: H22-がん臨床-一般-032
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 福田 隆浩(独立行政法人国立がん研究センター 中央病院 造血幹細胞移植科)

研究分担者(所属機関)

• 谷口　修一(国家公務員共済組合　虎の門病院　血液内科)
• 松井　利充(神戸大学大学院　医学研究科)
• 片山　義雄(神戸大学医学部附属病院　血液内科)
• 高見　昭良(金沢大学附属病院　輸血部)
• 神田　善伸(自治医科大学附属さいたま医療センター　血液科)
• 鈴木　律朗(名古屋大学　医学部　造血細胞移植情報管理学)
• 豊嶋　崇徳(北海道大学大学院　医学研究科)
• 中前　博久(大阪市立大学　血液内科)
• 池亀　和博(兵庫医科大学　血液内科)
• 山口　拓洋(東北大学大学院　医学系研究科)
• 森　毅彦(慶應義塾大学　医学部　血液内科)
• 緒方　正男(大分大学医学部付属病院　輸血部・血液内科)
• 金　成元(独立行政法人　国立がん研究センター中央病院　血液腫瘍科・造血幹細胞移植科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

移植片対宿主病（GVHD）や感染症などの治療関連合併症は、同種造血幹細胞移植成績の向上には克服すべき重要な課題である。GVHD治療薬である抗ヒトＴリンパ球ウサギ免疫グロブリン（ATG）やミコフェノール酸モフェチル(MMF)、サイトメガロウイルス（CMV）感染症治療薬であるホスカルネットナトリウム水和物（FCN）などの薬剤は、海外では標準治療として広く用いられているが、国内では造血細胞移植分野における保険適応がなかった。
本研究の目的は、これらの薬剤の我が国における適応外使用の現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する多施設共同臨床試験を行い、我が国独自のエビデンスを確立することにより適応拡大を目指す。

研究方法

ATG, MMF, FCNの適応外使用の現状および実際の用法・用量や安全性・有効性に関する全国調査を行った。また臨床統計家の関与のもとに下記の前方視的多施設共同臨床試験を行った（ATG 1件、MMF 2件、FCN 2件、真菌感染予防 1件、栄養・血糖管理 4件）。

結果と考察

血縁者間移植後にCMV感染に対するFCN投与を受けた320例について論文報告した（Asakura, Int J Hematol, 2010）。本調査結果を参考資料として適応拡大申請を行い、平成23年5月に造血幹細胞移植後のCMV感染に対するFCNの適応が承認された。「同種造血幹細胞移植後HHV-6感染症の疫学的研究」は260例が登録され、適格例230例の解析を行った。移植後70日までのHHV-6再活性化率は72.2%、1x104 copies/ml以上の高レベルHHV-6再活性化のピークに一致してHHV-6脳炎は7例にみられた(3.0%)。臍帯血移植後のHHV-6脳炎発症は、他の移植法として有意に高率であった(7.9% vs 1.2%、P=0.008)。「HHV-6による脳炎予防のための少量FCN投与試験（67例）」において、高レベルHHV-6再活性化はHistorical control 51例よりも少なかったが、HHV-6脳炎の発症は有意差を認めなかった（Ogata, Bone Marrow Transplant, 2012）。
高齢者に対する臍帯血ミニ移植において、MMFを併用することにより早期非再発死亡が減少し生着率が高くなることを報告した（Uchida, Transplantation, 2011）。血縁者間移植後にMMF投与を受けた301例についての報告（Iida, Int J Hematol, 2011）と同様に、非血縁者間移植後にMMF投与を受けた895例の調査を行った。MMFの高い有効性と安全性を確認し、本邦の造血細胞移植領域で高いニーズがあることが判明した。造血幹細胞移植領域におけるMMFの適応拡大についてPMDAとの対面助言結果を基にして、薬物動態検査も含めた「MMF投与の急性GVHD予防効果に関する多施設共同第II相試験」を行った。平成24年9月末時点で予定通り症例登録を完了し、血縁者間移植では20例（予定登録数：19例）、非血縁者間骨髄移植では31例（予定登録数：29例）が登録された。MMFは比較的安全に使用できており、プロトコール中止基準に抵触するような重篤な合併症は認めなかった。
非血縁骨髄移植時にATGを使用した86例の全国調査の結果、急性・慢性GVHDの抑制効果を確認した（Hatanaka, Int J Hematol, 2012）。「非血縁者間骨髄移植における低用量ATGを併用した骨髄非破壊的前処置の安全性・有効性に関する多施設共同研究（27例）」および「GVHD合併患者におけるボリコナゾールまたはイトラコナゾール投与時の深在性真菌症発症予防効果を検討する多施設共同無作為化非盲検臨床試験（各群33例、計66例）」は症例登録を完了し、データの固定をほぼ完了した。
GVHDなどの同種免疫反応や薬物代謝のパターンは人種により大きく異なることが知られており、海外の臨床試験結果を日本人にそのまま当てはめるのは困難である。薬物動態検査も含めた本研究の詳細な解析は、これらの薬剤の我が国における至適用法・用量や安全性・有効性に関する貴重なエビデンスとなる独創的なものである。また本研究の過程で、オーファン領域における他の薬剤の適応拡大承認を促進する新たなモデルシステムを構築することは極めて重要である。

結論

本研究では、GVHDや感染症に対する治療薬の適応外使用が増加している現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する臨床研究により我が国独自の薬剤のエビデンスを確立し適応拡大を行う。本研究結果を基にした公知申請により、平成23年5月に造血幹細胞移植領域におけるFCNの適応拡大が承認された。平成25年度中にMMFの適応拡大申請を目指している。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-07-25
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201221031C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究班の目的は、移植片対宿主病（GVHD）や感染症に対する治療薬の我が国における適応外使用の現状を全国調査により明らかにし、効能追加に直結する多施設共同臨床試験を行い、我が国独自のエビデンスを確立することにより適応拡大を目指す。サイトメガロウイルス（CMV）感染症治療薬であるホスカルネットナトリウム水和物（FCN）、GVHD治療薬であるミコフェノール酸モフェチル(MMF)、抗ヒトＴリンパ球ウサギ免疫グロブリン（ATG）、抗真菌薬について使用状況全国調査および多施設共同臨床試験を行っている。
• 臨床的観点からの成果: CMV感染に対するFCN投与（論文1）、GVHD予防・治療目的のMMF投与（論文3）、非血縁骨髄移植時のATGによるGVHD予防（論文7）の有用性・安全性について国内初の大規模調査結果を報告した。ヒトヘルペスウイルス6型（HHV6）の高レベル再活性化とHHV6脳炎の相関を明らかにし（論文2）、低用量のFCN投与ではHHV6脳炎予防には不十分であることを報告した（論文8）。MMFの薬物動態検査の重要性（論文4）、臍帯血ミニ移植時のMMF併用GVHD予防の有用性（論文6）について報告した。
• ガイドライン等の開発: 2011年7月に日本造血細胞移植学会より公表された「サイトメガロウイルス感染症ガイドライン：第2版」へ、血縁者間移植後にCMV感染に対するホスカルネット（FCN）投与を受けた320例に関する本研究班の研究成果が引用された（論文1）。また2012年4月に同学会より公表された「移植後早期の感染管理ガイドライン：第2版」へ、本研究班で行ったHHV6に関する研究成果が引用された（論文2）。
• その他行政的観点からの成果: 海外では標準的に用いられるGVHDや感染症に対する治療薬の中には、国内では造血幹細胞移植領域における適応がないものが多数存在する。しかし移植患者は年間数千人と少なくオーファン領域であるため、企業主体の適応拡大への取り組みは少なく、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」においても適応拡大は困難で、「ドラッグラグ」が大きな問題として残っている。本研究班の成果（論文1）を基にした公知申請により、造血幹細胞移植後のCMV感染症治療薬としてFCNの適応が平成23年5月に承認された。
• その他のインパクト: 造血細胞移植研究班合同公開シンポジウム（平成25年1月14日：国立がん研究センター国際交流会館にて開催）

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 179件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Asakura M, Ikegame K, Yoshihara S, et al.; Use of foscarnet for cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from a related donor. ; Int J Hematol , 92 (2) , 351-359 (2010)
• 原著論文2: Ogata M, SatouT, Kawano R, et al.; Correlations of HHV-6 viral load and plasma interleukin-6 concentration with HHV-6 encephalitis in allogeneic stem cell transplant recipients.; Bone Marrow Transplant , 45 (1) , 129-136 (2010)
• 原著論文3: Iida M, Fukuda T, Ikegame K, et al.; Use of mycophenolate mofetil in patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Japan.; Int J Hematol , 93 (4) , 523-531 (2011)
• 原著論文4: Wakahashi K, Yamamori M, Minagawa K, et al.; Pharmacokinetics-based optimal dose prediction of donor source-dependent response to mycophenolate mofetile in unrelated hematopoietic cell transplantation.; Int J Hematol , 94 (2) , 193-201 (2011)
• 原著論文5: Kurosawa S, Yamaguchi T, Miyawaki S, et al. ; A Markov decision analysis of allogeneic hematopoietic cell transplantation versus chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia in first remission. ; Blood , 117 (7) , 2113-2120 (2011)
• 原著論文6: Uchida N, Wake A, Nakano N, et al.; Mycophenolate and tacrolimus for graft-versus-host disease prophylaxis for elderly after cord blood transplantation: a matched pair comparison with tacrolimus alone.; Transplantation , 92 (3) , 366-371 (2011)
• 原著論文7: Hatanaka K, Fuji S, Ikegame K, et al.; Low incidences of acute and chronic graft-versus-host disease after unrelated bone marrow transplantation with low-dose anti-T lymphocyte globulin. ; Int J Hematol , 96 (6) , 773-780 (2012)
• 原著論文8: Ogata M, Satou T, Inoue Y, et al.; Foscarnet against human herpesvirus (HHV)-6 reactivation after allo-SCT: breakthrough HHV-6 encephalitis following antiviral prophylaxis. ; Bone Marrow Transplant , 48 (2) , 257-264 (2013)
• 原著論文9: Kurosawa S, Yakushijin K, Yamaguchi T, et al.; Changes in incidence and causes of non-relapse mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia/myelodysplastic syndrome: an analysis of the Japan Transplant Outcome Registry.; Bone Marrow Transplant , 48 (4) , 529-536 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201221031Z