文献情報
文献番号
201220008A
報告書区分
総括
研究課題名
浸潤・転移等、がんの重要な臨床的特性の病理・病態学分子基盤の解析とそれに基づく診断・治療法の開発に資する研究
課題番号
H22-3次がん-一般-009
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
落合 淳志(独立行政法人国立がん研究センター 東病院臨床開発センター臨床腫瘍病理分野)
研究分担者(所属機関)
- 岡田 保典(慶應義塾大学医学部 病理学教室)
- 坂元 亨宇(慶應義塾大学医学部 病理学教室)
- 加藤 光保(筑波大学大学院 実験病理学)
- 荒川 博文(国立がん研究センター研究所)
- 平岡伸介(国立がん研究センター研究所)
- 神奈木玲児(愛知医科大学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
31,539,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
ヒトがん組織に特徴的な病理形態・病態像を抽出し、この分子機構を解明する手段として実際のヒトがん組織における変化を示す動物モデルおよび試験管内モデルを作製し、そのそこにおける分子基盤の検討を行うとともに新しい診断法や治療法の開発を目指すものである。平成２４年には、これまでに作製した動物モデル・試験管内モデルならびに対応するヒト組織との比較によりモデルの検証とこれまでに明らかになった分子機構を基にした診断法の開発や治療法の開発に関わる前臨床研究をスタートする。
研究方法
平成２４年度では、これまでに作成した動物モデル・試験管内モデルを用いて、ヒトがん組織病理・病態に関わる新しい分子基盤を明らかにするとともに、その分子基盤を基に、新しい診断・治療法開発のための前臨床研究を開始する。
結果と考察
１）膵臓がんの神経浸潤モデルを用いて、マウスの食餌量と体重変化ならびに疼痛の変化とアストロサイトの活性化を免疫組織学的に評価し、活性を抑制するPPFを投与することで、食事量、体重、疼痛の変化を計測し組織酸素濃度イメージング内視鏡を開発した。ヒト消化管の前がん病変および早期がん病変の組織酸素濃度を測定する第Ⅰ相試験を開始した。２）ヒト腎がんではADAM17を標的とした治療に加えて、TNF-aやCD44を分子標的にした治療も選択の一つであることが示唆された。３）難治がんの代表である肺がん・肝がん・膵がん・卵巣がん等を主な対象として、それぞれに固有の浸潤転移過程に着目し、実際の病理組織材料を用いた遺伝子・蛋白の発現解析を行うと共に、それらの病理像を忠実に反映する免疫不全マウス移植浸潤転移モデルの作成と、同モデルを用いたin vivoでの機能解析を行った。４）TGF-bの標的遺伝子の中で、TMEPAI, MafK, THG-1などに腫瘍形成促進作用があることを発見した。５）膵がん間質に浸潤する複数の免疫担当細胞を評価し、免疫微小環境の特性との関係を検討した。サイトカインリセプター遺伝子発現と患者予後とを比較検討し、抗腫瘍性免疫微小環境と深く関連するサイトカイン遺伝子候補を複数同定した。６）MieapによるMQC機能のメカニズムの解明や、試験管レベルでのその機能の役割について解析を行い、そのメカニズムの一端が明らかとなった。７）癌幹細胞の転写パターンの特徴はc-Mycの活性増大とCDX2の低下であり、この転写パターンの形成に関与する可能性のあるmicroRNAについてさらに検索を行った。
結論
１）膵臓がんの神経浸潤モデルを用いてがん性疼痛には脊髄アストロサイトの活性化が関わり、PPFによる活性阻害はがん性疼痛阻害に働く前臨床試験ができた血管周囲外膜より培養した間質線維芽細胞によるヒト肺腺癌細胞の免疫不全マウスにおけるがん生着・生存能にはポドプラニンによるRhoAの活性化が重要な役割を果たしていることを示し、神経内分泌細胞の増殖にはPTPRZ1及びそのリガンドが腫瘍因子として重要な役割を果たしていることを示した。第一相臨床試験により消化管前がん病変における酸素の濃度を測定し、ヒトがん組織が低酸素状態であることを初めて明らかにした。２）TNF-aがヒト腎細胞がん細胞株のE-cadherin発現抑制とvimentinとMMP-9発現上昇によりがん細胞の浸潤能を高め、CD44とTNF-a発現を誘導することを明らかにし、ADAM17発現抑制でがん細胞の遊走能と浸潤能の低下を示した。３）膵癌細胞におけるSMAD3の核内蓄積は、腫瘍組織内に散見されるE-カドヘリン減少やビメンチン発現といったEMT指標の増加、および膵癌患者の術後生存率低下と相関していた。４）TGF-βの標的遺伝子として同定したTMEPAIとMafKの作用機序を明らかにすると共に、肺がん細胞の腫瘍形成能を亢進していることを明らかとした。５）膵がん間質に浸潤する複数の免疫担当細胞を同時に評価することにより、細胞浸潤と免疫微小環境の特性との関係を明らかにした。６）Mieap結合タンパク質として昨年度までに報告のNIX、BNIP3に加えて、14-3-3gammaを同定した。Mieapとの結合により、細胞質ゾルからミトコンドリア内へ移動して、ミトコンドリア内の酸化蛋白質分解に重要な働きを有することを明らかにした。７）癌幹細胞を選択的に増殖させるには、c-Mycの活性化による一連の糖鎖合成遺伝子の転写誘導と、CDX2の活性低下によるシアリルルイスｘ/ａ糖鎖合成を競合的に阻害する一連の糖鎖合成遺伝子の転写低下があることを解明した。また、c-Mycの活性化とCDX2の活性低下に連動して、この二つの転写因子の発現調節に関わるmicroRNAであるmiR-9の増加とmiR-24の減少が見られることを明らかにした。
公開日・更新日
公開日
2013-08-21
更新日
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