腫瘍脈管系を標的としたがん浸潤転移とがん幹細胞制御法の確立

文献情報

• 文献番号: 201220007A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 腫瘍脈管系を標的としたがん浸潤転移とがん幹細胞制御法の確立
• 課題番号: H22-3次がん-一般-008
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 靖史(東北大学 加齢医学研究所)

研究分担者(所属機関)

• 高倉　伸幸(大阪大学　微生物病研究所)
• 矢野　聖二(金沢大学　がん進展制御研究所)
• 渡部　徹郎(東京大学　大学院医学系研究科)
• 平川　聡史(浜松医科大学)
• 望月　直樹(国立循環器病センター研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 13,847,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

がん微小環境は、腫瘍脈管系（血管およびリンパ管）、浸潤する炎症細胞や線維芽細胞、細胞外マトリックスによって構成されるが、なかでも腫瘍脈管はがんの発育・遠隔転移、腫瘍リンパ管はリンパ節転移に直結している。 本研究の目的は、腫瘍脈管系を研究する国内のフロントランナーが集結し、それぞれが独自のアプローチで腫瘍脈管系を標的とすると共に、相互に連携することでがんの発育と転移を制御する革新的な治療法を確立することである。

研究方法

vasohibin ファミリー分子の細胞や癌組織における発現を解析する。特にがん細胞のVASH2発現をノックダウンし、腫瘍の発育と血管新生に与える影響を観察する （佐藤）。アペリンや血管新生抑制剤による腫瘍血管の成熟化と内皮細胞に発現するTie2の構造変化を解析する（高倉）。HGFによるゲフィチニブ耐性における血管新生阻害薬の効果を検討する（矢野）。血管内皮細胞とリンパ管内皮細胞におけるBMPのシグナリングを解析する（渡部）。リンパ管内皮細胞におけるLYVE-1のSheddingの機能を解析する（平川）。細胞増殖におけるShp2の機能を解析する。

結果と考察

VASH2は多くのがん細胞で発現しており、その発現制御によりがんの発育を制御できる(佐藤)。腫瘍血管を成熟化すると血管透過性が改善し腫瘍免疫能が高まる(高倉)。HGFはMet/Gab1を介してEGFR変異肺がんのVEGF産生を刺激し、血管新生を促進することで相乗的にEGFR-TKI耐性を誘導する。MetとVEGFR2の阻害活性を有する薬剤(E7050)はGFによるEGFR-TKI耐性を効果的に制御しうる(矢野)。がん微小環境における血管とリンパ管の形成はBMP9シグナルによってそれぞれ誘導ならびに抑制される(渡部)。
LYVE-1 ectodomain sheddingは、ヒアルロン酸を基質とするリンパ管内皮細胞の遊走に重要な働きを持ち、リンパ管新生に関わることが明らかとなった。(平川)腫瘍細胞と腫瘍血管におけるShp2の機能について検討し、EphA2によるShp2のリン酸化とErkの活性化が重要であることを突き止めた。(望月)

結論

革新的ながん治療の開発に資する成果として、がん治療における新たな分子標的としてのVASH2、BMP9、Shp2（佐藤、渡部、望月）、腫瘍血管正常化のがん治療における意義（高倉）、薬剤耐性と血管新生との関連性（矢野）、リンパ管新生制御の新たなストラテジー（平川）を示す事ができた

公開日・更新日

• 公開日: 2013-08-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201220007B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 腫瘍脈管系を標的としたがん浸潤転移とがん幹細胞制御法の確立
• 課題番号: H22-3次がん-一般-008
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 靖史(東北大学 加齢医学研究所)

研究分担者(所属機関)

• 高倉　伸幸(大阪大学　微生物病研究所)
• 矢野　聖二(金沢大学　がん進展制御研究所)
• 渡部　徹郎(東京大学　大学院医学系研究科)
• 平川　聡史(浜松医科大学)
• 望月　直樹(国立循環器病センター研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

がん微小環境は、腫瘍脈管系（血管およびリンパ管）、浸潤する炎症細胞や線維芽細胞、細胞外マトリックスによって構成されるが、なかでも腫瘍脈管はがんの発育・遠隔転移、腫瘍リンパ管はリンパ節転移に直結している。 本研究の目的は、腫瘍脈管系を研究する国内のフロントランナーが集結し、それぞれが独自のアプローチで腫瘍脈管系を標的とすると共に、相互に連携することでがんの発育と転移を制御する革新的な治療法を確立することである。

研究方法

vasohibin ファミリー分子の細胞や癌組織における発現を解析する。特にがん細胞のVASH2発現をノックダウンし、腫瘍の発育と血管新生に与える影響を観察する （佐藤）。アペリンや血管新生抑制剤による腫瘍血管の成熟化と内皮細胞に発現するTie2の構造変化を解析する（高倉）。HGFによるゲフィチニブ耐性における血管新生阻害薬の効果を検討する（矢野）。血管内皮細胞とリンパ管内皮細胞におけるBMPのシグナリングを解析する（渡部）。リンパ管内皮細胞におけるLYVE-1のSheddingの機能を解析する（平川）。細胞増殖におけるShp2の機能を解析する（望月）。

結果と考察

VASH2は多くのがん細胞で発現しており、その発現制御によりがんの発育を制御できる(佐藤)。腫瘍血管を成熟化すると血管透過性が改善し腫瘍免疫能が高まる(高倉)。HGFはMet/Gab1を介してEGFR変異肺がんのVEGF産生を刺激し、血管新生を促進することで相乗的にEGFR-TKI耐性を誘導する。MetとVEGFR2の阻害活性を有する薬剤(E7050)はGFによるEGFR-TKI耐性を効果的に制御しうる(矢野)。がん微小環境における血管とリンパ管の形成はBMP9シグナルによってそれぞれ誘導ならびに抑制される(渡部)。
LYVE-1 ectodomain sheddingは、ヒアルロン酸を基質とするリンパ管内皮細胞の遊走に重要な働きを持ち、リンパ管新生に関わることが明らかとなった。(平川)腫瘍細胞と腫瘍血管におけるShp2の機能について検討し、EphA2によるShp2のリン酸化とErkの活性化が重要であることを突き止めた。(望月)

結論

革新的ながん治療の開発に資する成果として、がん治療における新たな分子標的としてのVASH2、BMP9、Shp2（佐藤、渡部、望月）、腫瘍血管正常化のがん治療における意義（高倉）、薬剤耐性と血管新生との関連性（矢野）、リンパ管新生制御の新たなストラテジー（平川）を示す事ができた 。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-08-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201220007C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: VASH2 siRNAの局所投与で、腫瘍血管新生が抑制できることをマウスモデルで示した。VASH2発現のノックダウンで、癌の上皮間葉転換が制御できることを示した。アペリンにより腫瘍血管は正常化しNK細胞の腫瘍内浸潤が増強して抗腫瘍効果が得られることを示した。BMP9はVEGFとは独立的に腫瘍血管新生を促進することを示した。LYVE-1のsheddingがリンパ管内皮細胞の遊走に重要であることを見出した。増殖因子の刺激には、EphA2の活性化とShp2のリン酸化が不可欠であることを示した。
• 臨床的観点からの成果: 肺癌においてHGFがMet/Gab1を介してEGFR変異肺がんのVEGF産生を刺激し、血管新生を促進することで相乗的にEGFR-TKI耐性を誘導しており、VEGF阻害はHGFによるEGFR-TKI耐性をも制御できることを示した。
• ガイドライン等の開発: 該当なし
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: 該当なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 40件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 14件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Watanabe T et al; A Potent Anti-angiogenic Factor, Vasohibin-1, Ameliorates Experimental Bronchiolitis Obliterans.; Transplant Proc. , 44 , 1155-1157 (2012)
• 原著論文2: Miyazaki Y et al; The prognostic significance of vasohibin-1 expression in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma.; Clin. Cancer Res. , 18 , 4145-4153 (2012)
• 原著論文3: Takahashi Y et al; Vasohibin-2 expressed in human serous ovarian adenocarcinoma accelerates tumor growth by promoting angiogenesis.; Mol. Cancer Res. , 10 , 1135-1146 (2012)
• 原著論文4: Miyashita H et al; Angiogenesis inhibitor vasohibin-1 enhances stress resistance of endothelial cells via induction of SOD2 and SIRT1.; PLoS One , 7 , E46459-E46459 (2012)
• 原著論文5: Sato Y; The Vasohibin Family: A Novel Family for Angiogenesis Regulation.; J. Biochem. , 153 , 5-11 (2013)
• 原著論文6: Xue X et al; Vasohibin 2 is transcriptionally activated and promotes angiogenesis in hepatocellular carcinoma.; Oncogene , 32 , 1724-1734 (2013)
• 原著論文7: Koyanagi T et al; Downregulation of vasohibin-2, a novel angiogenesis regulator, suppresses tumor growth by inhibiting angiogenesis in endometrial cancer cells.; Oncol Lett. , 5 , 1058-1062 (2013)
• 原著論文8: Yazdani S et al; Proliferation and maturation of intra-tumoral blood vessels in non-small cell lung cancer.; Human Pathol. (2013)
• 原著論文9: Kanamata N et al; Vasohibin-1 is a new predictor of disease-free survival in operated renal cell carcinoma patients.; J. Clin. Pathol. (2013)
• 原著論文10: Kosaka T et al; The prognostic significance of vasohibin-1 expression in patients with prostate cancer.; Br J Cancer (2013)
• 原著論文11: Kinugasa Y et al; Monoclonal Antibody Selectively Recognizing Murine But Not Human CD44.; Hybridoma , 31 , 262-266 (2012)
• 原著論文12: Kidoya H et al; Biology of the apelin-APJ axis in vascular formation.; J. Biochem. , 152 , 125-131 (2012)
• 原著論文13: Sakamoto S et al; A role for endothelial cells in promoting the maturation of astrocytes through the apelin/APJ system in mice.; Development , 139 , 1327-1335 (2012)
• 原著論文14: Kidoya H et al; The apelin/APJ system induces maturation of the tumor vasculature and improves the efficiency of immune therapy.; Oncogene , 31 , 3254-3264 (2012)
• 原著論文15: Yoshioka K et al; Endothelial PI3K-C2α, a class II PI3K, has an essential role in angiogenesis and vascular barrier function.; Nat. Med. , 18 , 1560-1569 (2012)
• 原著論文16: Komada Y et al; Origins and properties of dental, thymic, and bone marrow mesenchymal cells and their stem cells.; PLos One , 7 , e46436-e46436 (2012)
• 原著論文17: Maruyama K et al; The Transcription Factor Jdp2 Controls Bone Homeostasis and Antibacterial Immunity by Regulating Osteoclast and Neutrophil Differentiation.; Immunity , 37 , 1024-1036 (2012)
• 原著論文18: Muramatsu F et al; microRNA-125b inhibits tube formation of blood vessels through translational suppression of VE-cadherin.; Oncogene , 32 , 414-421 (2012)
• 原著論文19: Satoh T et al; Critical role of Trib1 in differentiation of tissue-resident M2-like macrophages.; Nature , 495 , 524-528 (2012)
• 原著論文20: Sakimoto S et al; An angiogenic role for adrenomedullin in choroidal neovascularization.; PLos One , 8 , e58096-e58096 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-20
• 更新日: 2016-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201220007Z