文献情報
文献番号
201220003A
報告書区分
総括
研究課題名
網羅的なゲノム異常解析と詳細な臨床情報に基づく、ヒトがんの多様な多段階発がん過程の分子基盤の解明とその臨床応用に関する研究
課題番号
H22-3次がん-一般-003
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
横田 淳(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 多段階発がん研究分野)
研究分担者(所属機関)
- 河野 隆志(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 ゲノム生物学研究分野 )
- 野口 雅之(筑波大学大学院 人間総合科学研究科 )
- 小川 誠司(東京大学医学部附属病 院 )
- 森下 和広(宮崎大学医学部 生化学教室 )
- 柴田 龍弘(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 疾病ゲノムセンター)
- 稲澤 譲治(東京医科歯科大学 難治疾患研究所 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
40,770,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究では、難治がんを中心とした種々のがんの網羅的なゲノム異常解析を行い、その結果の中から実際にがんの診断、治療に役立つ標的分子を同定し、がんの臨床応用開発へ向けた分子基盤を構築していく。第一に、高精度なゲノム解析技術を駆使して、死亡率の高い肺がん、白血病、低分化胃がん、口腔がんなどのゲノム異常に関して網羅的な解析を行い、がん細胞のゲノム異常の全容を明らかにする。第二に、高頻度にゲノム異常を起こしている遺伝子に関しては、整備された臨床検体を用いた解析から臨床病理学的所見との関連性を明らかにし、診断法の開発に結び付ける。また、生物学的機能解析を進めることによってその発がんにおける意義を明らかにする。第三に、これらの研究成果を統合して、がんの新たな診断法、治療法の開発に向けた研究を展開する。第四に、網羅的なゲノム異常解析を行うための高品質な検体を採取保存しておくヒト組織バイオバンクを構築し、本研究に利用できる体制を整えるとともに、今後のがん研究に供するヒト組織の収集配布の公の体制を整える。がんのゲノム解析に基づいて新たな分子診断法や分子標的療法の開発が進みつつある現在、ゲノム網羅的な解析によりがんのゲノム異常の全容を明らかにすることは、今後の更なる診断法、治療法の開発に向けて必須の情報となる。
研究方法
種々の難治がんを対象として、ゲノム網羅的コピー数解析、全トランスクリプトームシークエンシング、全エクソームシークエンシング、エピゲノム解析、高スループットmiRNA機能アッセイ法などを組み合わせて、診断・治療の標的となる新規の遺伝子・ゲノム異常を同定する。
結果と考察
肺小細胞がんにおいてMYCファミリー遺伝子群と相互排他的に増幅しているKIAA1432遺伝子を同定した。変異については、先行論文の結果と合わせて20遺伝子を肺小細胞がんの高頻度変異遺伝子として同定した。全トランスクリプトーム解析により肺腺がんの2%に存在するRET融合遺伝子とEZR-ROS1融合遺伝子を同定した。ECT2の増幅、発現亢進は初期の肺腺がんにおいて浸潤がん、予後不良がんで高頻度に起こっていることを見出した。日本人肺腺がん6,000例、非がん対照13,000例を対象とした全ゲノム100万多型の関連解析(GWAS)を行い、日本人の肺腺がんリスクを規定する新規遺伝子座として、既知座TERT及びTP63を確認するとともに、新規座としてBPTF及びBTNL2座を同定した。骨髄系腫瘍563例を対象として、次世代シークエンサーを用いてコヒーシン複合体遺伝子の変異解析を行い、コヒーシン変異は骨髄系腫瘍において頻発することを見出した。さらに、機能解析によりコヒーシン変異はがん抑制遺伝子として機能することを示した。また、難治性白血病幹細胞の維持に細胞接着並びにGタンパク質情報伝達系異常が重要であることを見出した。本邦において重要な難治がんである低分化胃がんや成人T細胞性リンパ腫についてもゲノム解析から新たな治療標的を同定した。統合的ゲノム・エピゲノム解析と高スループットmiRNA機能アッセイにより、種々の新規がん抑制マイクロRNAを同定した。
結論
肺小細胞がんにおいてKIAA1432遺伝子は新規治療標的分子の強力な候補である。肺腺がんの新規治療標的として同定したRET融合遺伝子は個別化治療への橋渡しが進行中である。また、同定した新規融合遺伝子のマウスモデル作製は肺がん発症の分子機構の解明と共に今後の創薬開発において重要な基盤となる。ECT2の増幅、発現亢進は初期の肺腺がんにおける予後推測のための有用なバイオマーカーになり得る。肺腺がん感受性遺伝子については感受性遺伝子群の同定が開始した段階であり、発症高危険群の捕捉のため、さらなる遺伝子の同定を行う必要がある。本研究で同定された様々な新規遺伝子・ゲノム異常はがん個別化医療のバイオマーカーや分子標的治療法のシーズとして期待できる。
公開日・更新日
公開日
2013-05-28
更新日
-