タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201219005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究
• 課題番号: H22-次世代-一般-005
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 山口 清次(国立大学法人島根大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 重松　陽介(福井大学　医学部)
• 松原　洋一(東北大学大学院　医学系研究科)
• 大浦　敏博(東北大学大学院　医学系研究科)
• 宮崎　徹(東京大学大学院　医学系研究科)
• 原田　正平(国立成育医療研究センター研究所)
• 大日　康史(国立感染症研究所　感染症情報センター)
• 平原　史樹(横浜市立大学　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 12,963,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　新生児マススクリーニング（新生児MS）へのタンデムマス導入が全国的に広がりつつある。タンデムマス導入による新生児MS体制の整備と質的向上を目的として、臨床的効果、整備すべき課題、効率的体制の構築等について検討した。

研究方法

　(A)臨床効果および効率的な体制に関する研究：対象疾患自然歴、臨床的特徴、および検査施設基準等について検討した。
　(B)タンデムマス診断精度向上・維持、対象疾患設定に関する研究：日本人におけるタンデムマスによる疾患発見頻度、診断指標の精度向上、検査技術者の技術向上の在り方について検討した。
　(C)効果的な診療ネットワークの整備に関する研究：確定診断、診療支援を提供できる施設のマップを作った。
　(D)患者家族のQOL向上に関する研究：患者家族との交流等を通じて、実生活における問題を検討した。
　(E)新技術を応用した有機酸血症治療法の開発：ナノテクノロジーによるピロピオン酸血症の遺伝子治療を実験動物に試みた。
　(F)検査体制、精度管理体制の質的向上に関する研究：タンデムマスデータの共有化できるソフト、バーコード付き血液ろ紙について検討した。
　(G)マススクリーニング事業の費用対効果の研究：タンデムマス法導入の費用対効果を解析し、諸外国の文献と比較した。
　(H)産科医療機関との連携向上に関する研究：全国産婦人科医会を対象にタンデムマス導入に関する課題を調査した。

結果と考察

　(A)臨床効果および効率的な体制に関する研究：対象疾患の中には新生児発症型の最重症型があり新生児MSの効果に限界があること、また発症後に診断された患者の予後は一般に良くないこと、「発症前診断（新生児MS）」が重要であること、日本人のMCAD欠損症には欧米人とは異なる遺伝子コモン変異があること等がわかった。さらに効率的体制を作るため、検査施設基準、検査実施基準について提言した。
　(B)タンデムマス診断精度向上・維持、対象疾患設定に関する研究：日本人におけるタンデムマスによる疾患発見頻度は約９千人に１人であった。欧米に比べ低い。もっとも多く見つかる疾患はプロピオン酸血症、ついでフェニルケトン尿症、メチルマロン酸血症、MCAD欠損症などであった。また２次対象疾患に分類されているCPT2欠損症の精度の高い診断指標を見出した。
　(C)効果的な診療ネットワークの整備に関する研究：確定診断のための特殊検査の提供、診療支援サービスのできる施設を調査した。これらの情報をもとに、中央にコーディネート機関が機能する安定した体制が望まれる。
　(D)患者家族のQOL向上に関する研究：成人後の医療費の支援が必要であること、安定した治療用特殊ミルクの提供体制の確立が急務である。
　(E)新技術を応用した有機酸血症治療法の開発：ナノテクノロジーによるピロピオン酸血症の遺伝子治療をノックアウトマウスに投与したところ、明らかに生存期間が延び、実用化が期待される。
　(F)検査体制、精度管理体制の質的向上に関する研究：タンデムマスデータの精度管理項目22種を想定し、Microsoft EXCEL 2003形式を採用して会員限定の運用が可能な無料サービスFreeMLを整備した。またバーコード付きろ血液ろ紙を試作し、データ処理システムソフトの改良を進めた。
　(G)マススクリーニング事業の費用対効果の研究：タンデムマス法導入の費用対効果は優れていることが明らかになった。しかし将来は対象疾患の選定、検査機関の集約化などによる効率化も図る必要がある。
(H)産科医療機関との連携向上に関する研究：全国産婦人科医会を対象に自治体の状況を調査したところ、対象疾患数、検査結果の伝達法、患者のフォローアップなどの面で地域によってばらつきのあることがわかった。産科側からも意識向上のための努力が望まれる。

結論

　タンデムマスが導入されると、従来の対象疾患数6疾患から、少なくとも19疾患以上の疾患がスクリーニングされるようになる。従来6疾患対象では年間出生110万人に対して年間約500～600症例が発見されていたが、タンデムマス導入によって新たに約100名以上の患者が発見されるようになり、その多くが障害から救われると予想される。
　タンデムマス導入を機に新生児MS体制を効率化する機会である。もっとも急ぐべきことは、1)陽性者が発生した時のコーディネート体制の構築、2)患者登録、長期追跡体制の構築である。対象疾患はなじみが少ない稀少疾患であり、陽性が発生した時に適切なコンサルタント機能が不可欠である。また患者追跡体制によって、事業評価、患者QOLの向上、新生児MSの社会的意義を明らかにすることによって、予防医学の重要性を社会に向けてアピールすることができる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201219005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究
• 課題番号: H22-次世代-一般-005
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 山口 清次(国立大学法人島根大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 重松　陽介(福井大学　医学部)
• 松原　洋一(東北大学大学院　医学系研究科)
• 大浦　敏博(東北大学大学院　医学系研究科)
• 宮崎　徹(東京大学大学院　医学系研究科)
• 原田　正平(国立成育医療研究センター研究所)
• 大日　康史(国立感染症研究所　感染症情報センター)
• 平原　史樹(横浜市立大学　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　タンデムマス法を導入した新生児マススクリーニング（新生児MS）が世界的に注目されている。わが国でも2004年より厚生労働省研究班ができ、2011年に厚労省母子保健課長通達が出され全国自治体に普及している。タンデムマス導入を機にわが国の新生児MS体制を見直し、質的向上を図ることを目的として８つの分担で研究を進めた。

研究方法

(A)臨床効果および効率的な体制に関する研究
(B)タンデムマス診断精度向上・維持、対象疾患設定に関する研究
(C)効果的な診療ネットワークの整備に関する研究
(D)患者家族のQOL向上を目的として実際の生活における課題の検討
(Eナノテクノロジーを応用した有機酸血代謝異常症の遺伝子治療法を開発
(F)検査体制、精度管理体制の質的向上に関する研究
(G)マススクリーニング事業の費用対効果の検討
(H)産科医療機関との連携向上に関する研究

結果と考察

(A)臨床効果および効率的な体制に関する研究
　1. 対象疾患のうち新生児期発症例では新生児MSの効果が十分に期待できないことが多い。「発症前診断」することが予後改善に重要である。
　2. 中鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症は欧米で頻度が高く（1/1万人）、突然死を起こす疾患として有名である。日本人では11万人に1人であった。さらに、日本人症例特有のコモン変異のあることがわかった。
　3. SIDS、ALTE様症状で発症した症例のうち3.3％にタンデムマス対象疾患が発見された。
　4. 血清など液体試料中のアシルカルニチン測定値は、検体が室温に1週間以上放置されると測定値が低下することがわかった。
　5. 末梢リンパ球を用いる酵素診断法を確立し有用性を確認した。
　6. その他：効率的なスクリーニング体制確立のために、検査施設基準、検査実施基準を提言した。
(B)タンデムマス診断精度向上・維持、対象疾患設定に関する研究
　1. タンデムマス・パイロット研究に参加した新生児総数は約195万人で、疾患発見頻度は約9千人に1人と計算された。疾患内訳はプロピオン酸血症（1/4.5万）、PKU（1/5.3万）、メチルマロン酸血症（1/11万）、MCAD欠損症（1/11万）などであった。
　2. CPT2欠損症は見逃し例が多かったが、[C16+C18:1]/C2比を採用することにより見逃しが避けられることを確認した。また見逃し例は、この3年間でCPT2欠損症とメチルマロン酸血症で各1例が経験された。
(C)効果的な診療ネットワークの整備に関する研究
　確定診断のための特殊検査提供可能な施設のマップを作製した。診断と診療支援を目的とした中央コーディネート機関の構築が望まれる。
(D) 患者家族のQOL向上に関する研究
　1. 治療用特殊ミルクの提供体制は、乳業メーカーのボランティアに頼っている面があり、不安定である。
　2. 患者の成人後の医療費は自己負担が発生し、治療を生涯続けるためには患者家族にとって負担となっている。
(E)新技術を応用した有機酸血症治療法の開発
　患者のQOL向上を目指してナノテクノロジーを応用した新しい遺伝子治療を開発し、動物実験のレベルで効果が確認された。
(F)検査体制、精度管理体制の質的向上に関する研究
　1. 正常検体の測定値を統計処理ツールでヒストグラム表示させると、検査施設ごとに平均値や標準偏差のばらつきがある。共通のツールを活用して情報共有すれば、精度管理に利用出来る。
　2. 血液のろ紙への染み込ませ方、乾燥のしかた等によって47～234％のばらつきがみられた。
　3. 全国自治体でコンサルタント医師を委嘱しているのは、45自治体のうち20施設（44％）のみであった。全国ネットワークを利用できる体制が望ましい。
(G)マススクリーニング事業の費用対効果の研究
　タンデムマス法の費用対効果分析の結果、便益比は6.44倍～1.73倍と計算された。
(H)産科医療機関との連携向上に関する研究
　全国産婦人科医会を対象にタンデムマス導入に関する課題を調査した。産婦人科医の意識調査を行ったところ、神奈川県におけるタンデムマス導入（2011年10月）前後で「タンデムマス認知率」は51％→79％に増加した。また全国産婦人科医会を対象とした調査では、対象疾患数、検査結果の伝え方、患者予後の把握状況などに、地域差があることがわかった。

結論

　タンデムマス法によってわが国での発見頻度は約1万人に1人、発症前に発見された小児の予後は一般的に良い。新生児MSにタンデムマスが導入される以上、発見された患者の予後に地域差があってはならない。また患者家族のQOL向上、新生児MSの事業評価、稀少疾患の診療技術向上のために患者登録、長期追跡体制の構築が急務である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201219005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: タンデムマス（TMS）が新生児マススクリーニングに導入されたことに伴い、小児科領域でTMSの臨床的意義が理解され、以前診断されていなかった疾患が正しく診断されるようになった。正しく診断されることによって、適切な医療、カウンセリング等が可能になった。
• 臨床的観点からの成果: タンデムマス（TMS）によって発見される代謝異常症は、超希少疾患であり、小児科専門医でもなじみがないため医療現場では戸惑うことも予想される。そこで中央に「TMSコンサルテーションセンター」の窓口が設置された。これにより全国どこからでも電話でアクセスすれば専門家につなぐことが可能になり、地域による格差が是正される。
• ガイドライン等の開発: 「タンデムマス・スクリーニングガイドブック」（山口清次編著、診断と治療社、2013）が出版された。また「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2015」（日本先天代謝異常学会編、診断と治療社、2015）が発刊された。
• その他行政的観点からの成果: 平成26年度（2014年度）から従来の「ガスリー法」は廃止され、全国で新生児マススクリーニングにタンデムマス法が導入された。わが国の小児保健領域の大きな政策変更である。また2014年度より、中央に新生児マススクリーニングコーディネートセンターが設置され、検査の精度管理、コンサルテーションセンターが開始された。
• その他のインパクト: １．市民講座：2013年8月「新生児マススクリーニングをもっと知ろう～ver.2大阪～。2014年8月「新生児マススクリーニングをもっと知ろう～第3回in 広島」、および2015年8月「新生児マススクリーニングについて理解を深めませんか（東京）」が開催された。; ２．タンデムマス関連の新聞記事：産経新聞（2014.9.23）、朝日新聞（2015.3.24）など

発表件数

• 原著論文（和文）: 20件 ; 日本マススクリーニング学会誌、日本小児科学会誌、日本先天代謝異常学会誌などに、測定値の安定性に関する研究、精度管理、対象疾患診断のための酵素活性測定法の開発等の研究成果が掲載された。
• 原著論文（英文等）: 57件 ; Mol Gen Met、J Chromatogr、J Inher Met Disなどに、対象疾患の確定診断法の開発、治療法の開発、遺伝背景の民族差などに関する研究成果が掲載された。
• その他論文(和文): 74件 ; 日本先天代謝異常学会誌、公衆衛生、小児内科、臨床検査などに、タンデムマス法の実際、タンデムマスを導入したマススクリーニングの意義などに関する総説が掲載された。
• その他論文(英文等): 1件 ; Pediatr Endocrin Revに、日本の新生児マススクリーニングの歴史と展望について総説が掲載された。
• 学会発表(国内学会): 190件 ; 主要な全国学会（日本小児科学会、日本マス・スクリーニング学会、日本先天代謝異常学会など）で研究成果を発表した
• 学会発表(国際学会等): 45件 ; 国際先天異常学会(SSIEM)、アジア太平洋マススクリーニング学会、米国小児科学会などで研究成果を発表した。
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 2011年3月に、厚労省母子保健課長通達が出されて、タンデムマス法が全国に普及した。
• その他成果(普及・啓発活動): 35件 ; タンデムマススクリーニング等の普及啓発を目的に、パンフレット作成３件、講演18件（学会等4、自治体向け6、技術者向け3、市民向け2）、学会でのシンポジウム７件・ワークショップ３件、関連ホームページ４件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tsuburaya R, Sakamoto O, Arai N, et al.; Molecular analysis of a presymptomatic case of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) deficiency detected by tandem mass spectrometry newborn screening in Japan; Brain & Development , 32 , 409-411 (2010); 10.1016/j.ymgme.2009.10.001
• 原著論文2: Endo M, Hasegawa Y, Fukuda S, et al.; In vitro probe acylcarnitine profiling assay using cultured fibroblasts and electrospray ionization tandem mass spectrometry predicts severity of patients with glutaric aciduria type2; Journal of Chromatography B , 878 , 1673-1676 (2010); 10.1016/j.jchromb.2010.03.029
• 原著論文3: Li H, Fukuda S, Hasegawa Y, et al.; Heat Stress Deteriorates Mitochondrial β-Oxidation of Long-chain Fatty Acids in Cultured Fibroblasts with Fatty Acid β-Oxidation Disorders; Journal of Chromatography B , 878 (20) , 1669-1672 (2010); 10.1016/j.jchromb.2010.01.046
• 原著論文4: Kawana S, Nakagawa K, Hasegawa Y, et al.; Simple and rapid analytical method for detection of amino acids in blood using blood spot on filter paper,fast-GC/MS and isotope dilution technique; Journal of Chromatography B , 878 , 3113-3118 (2010); 10.1016/j.jchromb.2010.09.015
• 原著論文5: Fukao T, Ishii T, Amano N, et al.; A neonatal onset succinyl-CoA: 3-ketoacid CoA transferase (SCOT)-deficient patient with T435N and c.658-666dupAACGTGATT p.N220_I222dup mutations in the OXCT1 gene; J Inherit Metab Dis , 33 , 636- (2010)
• 原著論文6: Shigematsu Y, Hata I, Tajima G; Useful second-tier tests in expanded newborn screening of isovaleric acidemia and methylmalonic aciduria; J Inherit Metab Dis , 33 (Suppl 2) , S283-288 (2010); 10.1007/s10545-010-9111-9
• 原著論文7: 但馬剛、佐倉伸夫; タンデムマス・スクリーニングに向けた簡易な酵素活性測定法の開発; 日本先天代謝異常学会雑誌 , 26 (1) , 43-49 (2010)
• 原著論文8: 野町祥介、雨瀧由佳、花井潤師、他 ; 血中フリーカルニチン・アシルカルニチンの採血日齢との関連性について; 日本マス･スクリーニング学会誌 , 20 , 21-26 (2010)
• 原著論文9: Mushimoto Y, Fukuda S, Hasegawa Y, et al.; Clinical and molecular investigation of 19 Japanese cases of glutaric acidemia type 1; Molecular Genetics and Metabolism , 102 (3) , 343-348 (2011); 10.1016/j.ymgme.2010.11.159
• 原著論文10: Fukao T, Maruyama S, Ohura T, et al.; Three Japanese patients with beta-ketothiolase deficiency who share a mutation, c.431A>C (H144P) in ACAT1: subtle abnormality in urinary organic acid analysis and blood acylcarnitine analysis using tandem mass spectrometry; JIMD Reports , 3 , 107-115 (2012); 10.1007/8904_2011_72
• 原著論文11: 小松祥子、新宅治夫、平田陽一、他; 新生児マススクリーニング対象疾患の保険契約の現状について; 日本小児科学会雑誌 , 115 (10) , 1573-1579 (2011)
• 原著論文12: Yamaguchi S, Li H, Purevsuren J, et al.; Bezafibrate can be a new treatment option for mitochondrial fatty acid oxidation disorders: Evaluation by in vitro probe acylcarnitine assay; Molecular Genetics and Metabolism , 107 (1-2) , 87-91 (2012); 10.1016/j.ymgme.2012.07.004
• 原著論文13: Purevsuren J, Hasegawa Y, Fukuda S, et al.; Clinical and molecular aspects of Japanese children with medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency; Molecular Genetics and Metabolism , 107 (1-2) , 237-240 (2012); 10.1016/j.ymgme.2012.06.010
• 原著論文14: Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Sakamoto O, et al.; Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC25A13; Molecular Genetics and Metabolism , 105 (4) , 553-558 (2012); 10.1016/j.ymgme.2011.12.024
• 原著論文15: 花井潤師、野町祥介、高橋広夫、他; タンデムマス・スクリーニングのカットオフ値 －各指標の施設間差の検討－; 日本マス・スクリーニング学会誌 , 22 , 49-60 (2012)
• 原著論文16: 石毛信之、藤川研人、穴澤 昭、他; 乾燥ろ紙血中アシルカルニチンの保存期間と保存温度による安定性の検討－有機酸･脂肪酸代謝異常症患者の検体を用いた検討－; 日本マス・スクリーニング学会誌 , 22 , 234-243 (2012)
• 原著論文17: 山口瑞穂、尾堀佐知子、浜之上はるか、他; 産婦人科医における新生児タンデム・マススクリーニング検査法の認知・浸透状況に関する調査; 日本マス・スクリーニング学会誌 , 22 , 39-44 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-21
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201219005Z