J-ADNIコアスタディ：画像・バイオマーカーの解析・活用と臨床研究体制の確立

文献情報

• 文献番号: 201218006A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: J-ADNIコアスタディ：画像・バイオマーカーの解析・活用と臨床研究体制の確立
• 課題番号: H22-認知症-指定-009
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩坪 威(東京大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 朝田　隆(筑波大学　精神医学)
• 荒井啓行(東北大学　加齢医学研究所)
• 高橋　智(岩手医科大学)
• 山田正仁(金沢大学　神経内科)
• 杉下守弘(脳血管研究所)
• 松田博史(国立精神神経医療研究センター)
• 伊藤健吾(国立長寿医療研究センター)
• 千田道雄(先端医療センター)
• 桑野良三(新潟大学脳研究所)
• 佐藤元(国立保健医療科学院)
• 佐藤典子(国立精神神経医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 26,630,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

J-ADNIコアスタディは、アルツハイマー病(AD)根本治療薬の創出を最終目標とし、その効果の客観的評価指標の確立を図る全国臨床研究「J-ADNI」の基盤を形成し、その成果の実用化を促進することを目的に(1)J-ADNI研究で得られたデータの解析の推進、根治薬治験や臨床研究への応用促進 (2)米国をはじめとする世界ADNI研究成果との相互解析による世界４極統一基準の確立 (3)ADNI水準の臨床研究・治験を可能とする全国基盤体制整備、を３主要目標とし、J-ADNI研究の各専門コア主任が連携して遂行する基盤形成研究である。

研究方法

臨床コアの朝田は荒井とともに臨床評価、とくにMCIから認知症（AD）へのコンバージョンを評価した。同・荒井は東北大学をモデル臨床施設とし、規範的臨床研究を実行した。高橋は18FアミロイドPETプローブの臨床応用を行った。山田はADにおいて、脳灰白質容量、脳糖代謝に対する脳アミロイドアンギオパチー(CAA)の影響を検討した。松田は健常高齢者における脳萎縮の進行にアポリポ蛋白E遺伝子 ε4アリル(以下ApoE4と略)が関与するか否かをMRIで検討した。伊藤は多施設PET研究における標準化撮像体制を推進、千田はPET画像の品質管理を行った。桑野は髄液測定を施行するとともに、脳脊髄液バイオマーカーの標準化にむけた国際共同研究に参加した。佐藤元はPiBアミロイド画像PETの部位別SUVR値を基に、これらを規定する因子の検索を行い、さらに各被験者のこれら因子得点によるApoE4の予測・判別可能性を検討した。これらの基盤活動に支えられ、岩坪が統括する形でJ-ADNI臨床研究を全国38施設で統一プロトコルに沿って施行した。

結果と考察

最終年度となる平成24年度はNEDO橋渡し研究J-ADNIグローバル研究との連携のもと、全国38臨床施設からなる臨床研究が6年間の初期予定期間を終了、平成25年2月現在3124ビジット（全目標の90.1%）を達成した。本研究の分担研究者らは、J-ADNIを推進するとともに、その基盤となる臨床・画像研究について次の成果を得た。朝田らは臨床コアPIとして荒井らとともに
臨床判定を主導し、MCI例の12ヶ月後の認知症へのコンバージョン率が29%と米国ADNIに比して一貫して高いことを指摘した。荒井らは東北大学サイトにおいてフルスペクトラムのADNI研究を先導的に行い、東日本大震災後も都健康長寿医療センターと連携してアミロイドPET追跡を完遂した。寺山、山田らはそれぞれ臨床画像研究の基盤を進展させた。松田らは健常高齢者における脳萎縮の進行にApoE4が関与するか否かを検討し、ApoE4およびアミロイド蓄積は内側側頭部よりも後部帯状回から楔前部の萎縮の進行により関与する可能性を示した。伊藤らはFDG およびアミロイドPET検査を推進し、検査実施数の増加（2012年12月14日現在FDG-PET 1301例、アミロイドPET 556例）に対応してPETデータの画像解析および関連解析などを進めた。千田らはPET検査の品質管理の実際を担当し、種々の補正を行い、ブラインド中央読影ののち、保存管理して研究利用に供する仕組みを構築した。桑野らはバイオマーカー測定を実行、脳脊髄液アミロイドβ、タウ、リン酸化タウの測定値の国際標準化研究に参加、遂行した。佐藤元らはPiBアミロイド画像PETの部位別SUVR値を基に、これらを規定する因子の検索を行い、さらに各被験者のこれら因子得点によるApoE4の予測・判別可能性を検討した。佐藤典子らは種解析に向けたデータマネージメントを検討し、日々登録されるデータのチェック、被験者状態の経時的な把握・整理の推進を行った。

結論

これらの研究によりJ-ADNI臨床研究が円滑に推進され、解析促進、国際協力、そして将来の根本治療薬治験への道筋が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-07-08
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201218006B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: J-ADNIコアスタディ：画像・バイオマーカーの解析・活用と臨床研究体制の確立
• 課題番号: H22-認知症-指定-009
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩坪 威(東京大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 朝田　隆(筑波大学　精神医学)
• 荒井啓行(東北大学　加齢医学研究所)
• 寺山靖夫(岩手医科大学　神経内科)
• 山田正仁(金沢大学　神経内科)
• 杉下守弘(脳血管研究所)
• 松田博史(国立精神神経医療研究センター)
• 伊藤健吾(国立長寿医療研究センター)
• 千田道雄(先端医療センター)
• 桑野良三(新潟大学　脳研究所)
• 佐藤　元(国立保健医療科学院)
• 佐藤典子(国立精神神経医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　J-ADNIコアスタディは、アルツハイマー病(AD)のdisease-modifying drug（根本治療薬）の臨床治験において必須な、画像・バイオマーカーによる評価基準を確定することにより、効率的な治験や承認審査を可能とし、ADの根本的治療・予防の早期実現を目指すものである。今後J-ADNIグローバルスタディから得られる大量のデータを効率的に整理・解析し、2010年に第一期の完了した米国ADNIのデータを参照しつつ、ADの発症と進行を正確に反映する世界共通指標を確立、根本治療薬の臨床治験プロトコルのデザインや、治療薬承認審査におけるサロゲートエンドポイントの適用に役立てることを目的とする。

研究方法

J-ADNI研究で得られたデータの解析の推進、根治薬治験や臨床研究への応用促進、米国をはじめとする世界ADNI研究成果との相互解析による世界４極統一基準の確立、ADNI水準の臨床研究・治験を可能とする全国基盤体制整備、をJ-ADNI研究の各専門コア主任が連携して遂行する。

結果と考察

研究期間の平成22-24年度には、全国38臨床施設からなる臨床研究が6年間の初期予定期間を終了、545例を組み入れ、平成25年2月現在3124ビジット（全目標の90.1%）を達成した。本研究の分担研究者らは、J-ADNIを推進するとともに、その基盤となる臨床・画像研究について次の成果を得た。朝田らは臨床コアPIとして荒井らとともに臨床判定を主導し、MCI例の12ヶ月後の認知症へのコンバージョン率が29%と米国ADNIに比して一貫して高いことを指摘した。荒井らは東北大学サイトにおいてフルスペクトラムのADNI研究を先導的に行った。高橋、寺山らはflorbetapirアミロイドＰＥＴをヒト臨床で実用化し、山田はアミロイドアンギオパチー、白質病変を中心に臨床画像研究の基盤を進展させた。松田らはMRI脳容積測定法を標準化、健常高齢者における脳萎縮の進行にアポリポ蛋白E ε4アリル(以下apoE4)が関与するか否かを検討した。伊藤らはFDG およびアミロイドPET検査を推進し、検査実施数の増加（2012年12月14日現在FDG-PET 1301例、アミロイドPET 556例）に対応してPETデータの画像解析および関連解析などを進めた。千田らはPET検査の品質管理の実際を担当し、種々の補正を行い、ブラインド中央読影ののち、保存管理して研究利用に供する仕組みを構築した。桑野らはバイオマーカー測定を実行、脳脊髄液アミロイドβ、タウ、リン酸化タウの測定値の国際標準化研究に参加、遂行した。佐藤元らはPibアミロイド画像PETの部位別SUVR値を規定する因子の検索を行い、さらに各被験者のApoE4の予測・判別可能性を検討した。佐藤典子らは種解析に向けたデータマネージメントを検討し、日々登録されるデータのチェック、被験者状態の経時的な把握・整理の推進を行った。

結論

これらの研究によりJ-ADNI臨床研究が円滑に推進され、解析促進、国際協力、そして将来の根本治療薬治験への道筋が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-07-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201218006C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アルツハイマー病、軽度認知障害、健常高齢者計５４５例を登録、３５４２ビジットの縦断追跡を達成し、日本人MCIにおける認知症へのコンバージョン率が２９％に達成することの実証、MRIによる海馬萎縮の厳密な経時的測定が可能となったことなど多くの成果が得られた。
• 臨床的観点からの成果: アミロイドＰＥＴ、脳脊髄液アミロイド指標のいずれかが陽性の場合、軽度認知障害から認知症への移行率が高いこと、apoEε4遺伝子型保有者ではアミロイド保有率が高いことが実証された。
• ガイドライン等の開発: J-ADNIのアミロイドＰＥＴ研究を基盤に、アミロイドＰＥＴプローブの利用に関するガイドライン制定ワーキンググループが組織され、2014年初頭までに開発が完了される予定である。また米国で2011年度に発表された新しいアルツハイマー病診断ガイドラインの制定において、主任研究者岩坪はプレクリニカルAD制定委員会のメンバーとして関わった。
• その他行政的観点からの成果: J-ADNIコアスタディの成果に基づき、J-ADNI2プレクリニカルAD研究が平成25年度から開始され、認知症発症前からの超早期治療に向けて万全の対策が敷かれるに至った。
• その他のインパクト: 平成25年３月読売新聞に、５月朝日新聞にJ-ADNI研究が紹介された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 25件
• 原著論文（英文等）: 53件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 20件
• 学会発表(国際学会等): 14件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 15件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Maikusa N, Yamashita F, Tanaka K et al.; Improved volumetric measurement of brain structure with a distortion correction procedure using an ADNI phantom.; Med Phys. , 40 (6) , 062303- (2013); doi: 10.1118/1.4801913.
• 原著論文2: Goto M, Abe O, Aoki S et al.; Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Algebra provides reduced effect of scanner for cortex volumetry with atlas-based method in healthy subjects.; Neuroradiology (2013)
• 原著論文3: Takahashi R, Ishii K, Senda M et al.; Equal sensitivity of early and late scans after injection of FDG for the detection of Alzheimer pattern: an analysis of 3D PET data from J-ADNI, a multi-center study.; Ann Nucl Med , 27 (5) , 452-459 (2013); doi: 10.1007/s12149-013-0704-x.
• 原著論文4: Goto M, Abe O, Miyati T et al.; Influence of signal intensity non-uniformity on brain volumetry using an atlas-based method.; Korean J Radiol. , 13 (4) , 391-402 (2012); doi: 10.3348/kjr.2012.13.4.391.
• 原著論文5: Goto M, Abe O, Kabasawa H et al.; Effects of image distortion correction on voxel-based morphometry.; Magn Reson Med Sci. , 11 (1) , 27-34 (2012)
• 原著論文6: Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA et al.; Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.; Alzheimers Dement. , 7 (3) , 280-292 (2011); doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.003.
• 原著論文7: Iwatsubo T; Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative: present status and future.; Alzheimers Dement. , 6 (3) , 297-299 (2010); doi: 10.1016/j.jalz.2010.03.011.
• 原著論文8: Matsuda H, Mizumura S, Nemoto K et al.; Automatic voxel-based morphometry of structural MRI by SPM8 plus diffeomorphic anatomic registration through exponentiated lie algebra improves the diagnosis of probable Alzheimer Disease.; AJNR Am J Neuroradiol , 33 (6) , 1109-1114 (2012); doi: 10.3174/ajnr.A2935.
• 原著論文9: Samuraki M, Matsunari I, Chen WP et al.; Glucose metabolism and gray-matter concentration in apolipoprotein E ε4 positive normal subjects. ; Neurobiol Aging , 33 (10) , 2321-2323 (2012); doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.11.020.
• 原著論文10: Shima K, Matsunari I, Samuraki M et al.; Posterior cingulate atrophy and metabolic decline in early stage Alzheimer's disease.; Neurobiol Aging , 33 (9) , 2006-2017 (2012); doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.07.009.
• 原著論文11: Miyashita A, Koike A, Jun G et al.; SORL1 is genetically associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese, Koreans and Caucasians.; PLoS One , 8 (4) , e58618 - (2013); doi: 10.1371/journal.pone.0058618.
• 原著論文12: Kakuda N, Shoji M, Arai H et al.; Altered γ-secretase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.; EMBO Mol Med , 4 (4) , 344-352 (2012); doi: 10.1002/emmm.201200214.
• 原著論文13: Yamashita F, Sasaki M, Takahashi S et al.; Detection of changes in cerebrospinal fluid space in idiopathic normal pressure hydrocephalus using voxel-based morphometry.; Neuroradiology , 52 (5) , 381-386 (2010); doi: 10.1007/s00234-009-0610-z.
• 原著論文14: Tomita N, Furukawa K, Okamura N et al.; Brain accumulation of amyloid β protein visualized by positron emission tomography and BF-227 in Alzheimer's disease patients with or without diabetes mellitus.; Geriatr Gerontol Int. , 13 (1) , 215-221 (2013); doi: 10.1111/j.1447-0594.2012.00880.x.
• 原著論文15: Une K, Takei YA, Tomita N etal.; Adiponectin in plasma and cerebrospinal fluid in MCI and Alzheimer's disease.; Eur J Neurol , 18 (7) , 1006-1009 (2011); doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03194.x.
• 原著論文16: Furukawa K, Okamura N, Tashiro M et al.; Amyloid PET in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease with BF-227: comparison to FDG-PET.; J Neurol , 257 (5) , 721-727 (2010); doi: 10.1007/s00415-009-5396-8.
• 原著論文17: Yasuno F, Tanimukai S, Sasaki M et al.; Effect of plasma lipids, hypertension and APOE genotype on cognitive decline.; Neurobiol Aging , 33 (11) , 2633-2640 (2012); doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.12.028.
• 原著論文18: Yasuno F, Tanimukai S, Sasaki M et al.; Association between cognitive function and plasma lipids of the elderly after controlling for apolipoprotein E genotype.; Am J Geriatr Psychiatry. , 20 (7) , 574-583 (2012); doi: 10.1097/JGP.0b013e318211819b.
• 原著論文19: Furumoto S, Okamura N, Furukawa K et al.; A (18)F-Labeled BF-227 Derivative as a Potential Radioligand for Imaging Dense Amyloid Plaques by Positron Emission Tomography.; Mol Imaging Biol. (2013)
• 原著論文20: Arai H, Okamura N, Furukawa K wt l.; Geriatric medicine, Japanese Alzheimer's disease neuroimaging initiative and biomarker development.; Tohoku J Exp Med , 221 (2) , 87-95 (2010); doi.org/10.1620/tjem.221.87

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: 2017-10-03

収支報告書

• 文献番号: 201218006Z