漢方方剤「抑肝散」によるアルツハイマー病BPSD軽減効果の検証―プラセボ対照無作為化臨床第2相比較試験―

文献情報

• 文献番号: 201218003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 漢方方剤「抑肝散」によるアルツハイマー病BPSD軽減効果の検証―プラセボ対照無作為化臨床第2相比較試験―
• 課題番号: H22-認知症-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 荒井 啓行(東北大学 加齢医学研究所)

研究分担者(所属機関)

• 浦上　克哉(鳥取大学医学部)
• 松井　敏史(久里浜医療センター)
• 神崎　恒一(杏林大学医学部　)
• 荒木　信夫(埼玉医科大学医学部)
• 松原　悦朗(弘前大学大学院医学系研究科)
• 池田　将樹(群馬大学医学部附属病院)
• 布村　明彦(山梨大学医学工学総合研究部)
• 嶋田　裕之(大阪市立大学大学院医学研究科)
• 伊東　大介(慶応義塾大学医学部)
• 鳥居塚　和生(昭和大学薬学部)
• 川原　信夫(医薬基盤研究所薬用植物資源研究センター)
• 葛谷　雅文(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 鷲見　幸彦(国立長寿医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 9,951,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、構成生薬やプラセボの成分比較や味覚試験などの基礎薬理学的検討を行ないつつ、漢方方剤抑肝散によるアルツハイマー病BPSD軽減効果の検証をプラセボを対照とした無作為化比較試験として実施するものである。今年度は最終年度であるため、①目標症例数である１４０例を達成する；　②有害事象の発生をモニターする；③主要評価項目・副次評価項目においてプラセボ群に対する抑肝散投与群の有効性を解析することを目的とする。

研究方法

平成２４年度も引き続き症例登録を加速する必要があるため、平成２３年度の研究分担施設に加え研究協力施設の追加認定を行なった。平成２４年５月２３日（東京）、６月２９日（東京）、１０月６日（東京）において計３回の班会議を招集した。主要評価項目は、治療4週後のNeuropsychiatric Inventory-Q-J (NPI-Q-J)、副次評価項目は上記以外の有効性評価項目（治療4週後以外のNPI-Q-JおよびMini-Mental-State Examination-J （MMSE-J）および安全性評価項目、およびレスキュー薬の使用量とした。

結果と考察

有効性の主要評価項目である「4週後のNPI-Q-Jの変化量」は、プラセボ群での変化量（改善）の平均値は-2.0(ＳＤ3.6)、抑肝散群の変化量（改善）の平均値は-2.3(ＳＤ2.9)であり、両群間で統計学的に有意な差は認められなかった(p=0.523)。副次評価項目である4週後のMMSE-Jの変化量は、プラセボ群で平均値は0.3(SD3.3)、抑肝散群では0.4(ＳＤ3.1)であり、群間で統計学的に有意な差は認められなかった(p=0.818)。レスキュー薬は両群で使用されなかった。4週までの有害事象の最悪グレードの群間比較結果では、低カリウム血症に関して抑肝散群にグレード1あるいは2が4例(5%)認められたが(p=0.07)、総じて有害事象の発生頻度に大きな差は認められなかった。有効性に関するサブグループ解析では、治療開始前のMMSEが20以下(p=0.086)、年齢が74歳以下(p=0.077)の被験者において、抑肝散群におけるNPI-Q-Jの4週後の変化量が大きい傾向があった。特に、NPIの下位項目の興奮･攻撃性で有意な群間差が認められた（p=0.007, p=0.049）。また、治療開始前のMMSEが20以下かつ年齢が74歳以下の被験者において、興奮･攻撃性で有意な群間差が認められた(p=0.025)。4週後のNPI-Q-Jの変化量をカテゴリー化（レスポンダー群：2点以上減少、不変群：±1点以内の変化、ノンレスポンダー群：2点以上増加）した群間比較では、両群とも改善例は半数を超えていたが、統計学的に有意な群間差は認められなかった。また、8-12週後のNPI-Q-Jの変化量をカテゴリー化（レスポンダー：2点以上減少、不変例：±1点以内の変化、ノンレスポンダー：2点以上増加）した群間比較では、有意な群間差は認められなかったが、レスポンダー（抑肝散群22人、プラセボ群15人）における4週後のNPI-Q-Jの変化量の平均値は、プラセボ群-0.7(ＳＤ4.5)、抑肝散群-3.1(ＳＤ2.7)であり、抑肝散群で変化量が大きい傾向が認められた(p=0.052)。安全性については、大きな問題点は認められなかった。実薬とプラセボの基礎薬理学検討においては、味覚認識装置による検討では、抑肝散には酸性苦味、渋味、塩基性苦味後味、旨味、塩味及び甘味が検出された。一方プラセボでは、明確に検出された味要素は旨味及び甘味のみであり、抑肝散とプラセボは明らかに異なる味を呈することが示された。分光測色計による検討では、両者の色に大きな違いは認められなかった。

結論

有効性の主要評価項目である4週後のNPI-Q-Jの変化量に関して統計学的な有意差は認められなかった。安全性については、大きな群間差は認められていない。探索的な結果であるが一部のサブグループ解析において有意な群間差が認められ、また、被験者は4週後から全員抑肝散を服用するが、8-12週後のNPI-Q-Jの変化量が大きかった抑肝散に対するレスポンダーにおいては、4週後のNPI-Q-Jの変化量に対する抑肝散の効果も大きかった。これらの結果から、試験の選択・除外規準を精査し、試験の最初にrun in periodを設定し、被験者全員に抑肝散を投与し、そのレスポンダーのみに対して、プラセボ対照のランダム化比較試験を実施することで、抑肝散投与の有効性が検証できる可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201218003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 漢方方剤「抑肝散」によるアルツハイマー病BPSD軽減効果の検証―プラセボ対照無作為化臨床第2相比較試験―
• 課題番号: H22-認知症-一般-002
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 荒井 啓行(東北大学 加齢医学研究所)

研究分担者(所属機関)

• 浦上克哉(鳥取大学医学部)
• 朝田　隆(筑波大学臨床医学系精神医学)
• 松井敏史(久里浜医療センター)
• 神崎恒一(杏林大学医学部)
• 高橋　智(岩手医科大学)
• 鳥居塚和生(昭和大学薬学部)
• 川原信夫(医薬基盤研究所薬用植物資源研究センター)
• 荒木信夫(埼玉医科大学医学部)
• 松原悦朗(弘前大学大学院医学研究科)
• 池田将樹(群馬大学医学部附属病院)
• 布村明彦(山梨大学医学工学総合研究部)
• 嶋田裕之(大阪市立大学大学院医学研究科)
• 伊東大介(慶應義塾大学医学部)
• 葛谷雅文(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 鷲見幸彦(国立長寿医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、構成生薬やプラセボの成分比較や味覚試験などの基礎薬理学的検討を行ないつつ、漢方方剤抑肝散によるアルツハイマー病BPSD軽減効果の検証をプラセボを対照とする無作為化比較試験として実施するものである。①目標症例数は１４０例（実薬群７０例、プラセボ群７０例）と設定する；　②有害事象の発生をモニターする；　③主要評価項目においてプラセボ群に対する抑肝散投与群の有効性を解析することを目標とする。

研究方法

平成２３年１月１５日キックオフ会議を東北大学において実施し、主要評価項目は、治療4週後のNeuropsychiatric Inventory-Q-J (NPI-Q-J)、副次評価項目は上記以外の有効性評価項目（治療4週後以外のNPI-Q-JおよびMini-Mental-State Examination-J （MMSE-J）および安全性評価項目、およびレスキュー薬の使用量と決定した。平成２３年３月３１日東北大学医学部倫理審査委員会から当該研究計画の承認を受けた。しかし、その直前に発生した東日本大震災によって東北大学が被災し患者登録に遅れを生じ、第１号患者が登録されたのが平成２３年６月であった。症例登録を加速する必要があるため、研究分担施設に加え研究協力施設の追加認定をおこなった。その結果、研究分担施設は、東北大学（代表施設　担当者　荒井啓行,古川勝敏、冨田尚希）、杏林大学（担当者　神埼恒一）、久里浜アルコール症センター（担当者　松井敏史）、鳥取大学・倉敷平成病院（担当者　浦上克哉、）、群馬大学（担当者　池田将樹）、慶応義塾大学（担当者　伊東大介）、山梨大学・日下部記念病院（担当者　布村明彦）、大阪市立大学・弘済院付属病院（担当者　嶋田裕之）、弘前大学（担当者　東海林幹夫、松原悦朗）、埼玉医科大学（担当者　荒木信夫）、名古屋大学（担当者　葛谷雅文）、国立長寿医療研究センター（担当者　鷲見幸彦）である。研究協力施設としては、仙台富沢病院・山形厚生病院（協力者　藤井雅彦）、けいめい記念病院（協力者　岡原一徳）、倉敷平成病院（協力者湧谷陽介）、仙台青葉脳神経外科病院（協力者　小川達次）、野村宏脳神経内科クリニック（協力者　野村宏）、あずま通りクリニック（協力者　小林直人）、植松神経内科クリニック（協力者　植松大輔）となった。

結果と考察

平成２４年３月末までに約７０例の登録数であった。平成２４年４月１２例、５月１１例、６月６例、７月１１例、８月５例、９月１８例、１０月１６例の登録がなされ、累積登録数は１４７例であった。平成２４年１０月末までの各施設における登録症例数は以下の通りである。岩手医科大学３例、東北大学・こだまホスピタル２１例、杏林大学８例、久里浜アルコール症センター１１例、鳥取大学・信生病院・倉敷平成病院８例、群馬大学・老年病研究所付属病院１１例、慶応義塾大学２例、山梨大学３例、大阪市立大学１２例、弘前大学１例、埼玉医科大学２例、仙台富沢病院８例、けいめい記念病院１３例、仙台青葉脳神経外科病院６例、野村宏脳神経内科クリニック５例、あずま通りクリニック４例、名古屋大学６例、植松神経内科クリニック１４例、国立長寿医療研究センター４例、大阪市立弘済病院４例の計１４７症例となった。有効性の主要評価項目である「4週後のNPI-Q-Jの変化量」は、プラセボ群での変化量（改善）の平均値は-2.0(ＳＤ3.6)、抑肝散群の変化量（改善）の平均値は-2.3(ＳＤ2.9)であり、両群間で統計学的に有意な差は認められなかった(p=0.523)。有効性に関するサブグループ解析では、治療開始前のMMSEが20以下(p=0.086)、年齢が74歳以下(p=0.077)の被験者において、抑肝散群におけるNPI-Q-Jの4週後の変化量が大きい傾向があった。特に、NPIの下位項目である興奮･攻撃性で有意な群間差が認められた（p=0.007, p=0.049）。

結論

有効性の主要評価項目である4週後のNPI_Q_Jの変化量に関して統計学的な有意差は認められなかった。安全性については、大きな群間差は認められていない。一部のサブグループ解析において、探索的な結果であるが有意な群間差が認められ、また、被験者全員は4週後から全員抑肝散を投与するが、8-12週後のNPI-Q-Jの変化量が大きかった抑肝散に対するレスポンダーにおいては、4週後のNPI-Q-Jの変化量に対する抑肝散の効果は大きかった。これらの結果から、試験の選択・除外規準を精査し、試験の最初にrun in periodを設定し、被験者全員に抑肝散を投与し、そのレスポンダーのみに対して、プラセボ対照のランダム化比較試験を実施することで、抑肝散投与の有効性が検証できる可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-06-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201218003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: これまでは、症例集積研究や非投与群を対照とした比較試験であったが、当該研究は漢方方剤抑肝散によるアルツハイマー病BPSD軽減効果の有効性検証をプラセボを対照とした無作為化比較試験を医師主導型治験として実施した始めてのものである。
• 臨床的観点からの成果: 有効性の主要評価項目である4週後のNPI_Q_Jの変化量に関して統計学的な有意差は認められなかった。安全性については大きな群間差は認められなかった。一部のサブグループ解析において、探索的な結果であるが有意な群間差が認められ、これらの結果から、試験の選択・除外規準を精査し、試験の最初にrun in periodを設定し、被験者全員に抑肝散を投与し、そのレスポンダーのみに対して、プラセボ対照の第３相ランダム化比較試験を実施することで、抑肝散投与の有効性が検証できる可能性が示唆された。
• ガイドライン等の開発: 認知症疾患治療ガイドライン２０１０（監修日本神経学会）において抑肝散の有効性について言及されている。認知症テキストブック（日本認知症学会編）においても抑肝散の有効性について言及されている。老年医学（日本老年医学会編集）においてレビー小体病の行動・心理症状の治療薬として紹介されている。
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: ・おはよう２１特集「認知症の薬最新知識」 ＢＰＳＤの治療薬 ２０１２ ５月号、２２－２３; ・河北新報 元気健康フェアＩｎ とうほく「脳とこころの健康科学」平成２４年４月１０日; ・河北新報 元気健康フェアＩｎ とうほく「脳老化と認知症医療」平成２４年５月３０日; ・河北ウイ―クリ―せんだい 平成２４年１０月１８日; ・読売新聞 医療ルネサンスＮ．５３１４，平成２４年４月２６日; ・Tohoku University Research Profiles 2012

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件 ; H25年3月症例固定と有効性の検定が終了したばかりであり、論文作成や学会発表は今後の解析のバリテーションを終了してから行う予定。
• 原著論文（英文等）: 1件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Furukawa K, Tomita N, Uematsu D et al.; Randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial of Yokukansan for neurophychiatric symptoms in Alzheimer's disease.; Geriatr Gerontol Int. (2015); 10.1111/ggi. 12696.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: 2016-06-21

収支報告書

• 文献番号: 201218003Z