アルツハイマー病の危険因子の解明と予防に関する大規模ゲノム疫学研究

文献情報

• 文献番号: 201218001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アルツハイマー病の危険因子の解明と予防に関する大規模ゲノム疫学研究
• 課題番号: H20-認知症-一般-004
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 清原 裕(九州大学大学院医学研究院 環境医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 神庭　重信(九州大学大学院医学研究院　精神病態医学分野)
• 岩城　徹(九州大学大学院医学研究院　神経病理学)
• 中別府　雄作(九州大学生体防御医学研究所　個体機能制御学部門脳機能制御学分野)
• 康　東天(九州大学大学院医学研究院　臨床検査医学分野)
• 久保　充明(独立行政法人理化学研究所　横浜研究所ゲノム医科学研究センター)
• 内田　和宏(中村学園大学　短期大学部)
• 熊谷　秋三(九州大学　健康科学センター)
• 二宮　利治(九州大学病院　腎・高血圧・脳血管内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究費: 31,590,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

わが国では、高齢者人口が急速に増加し、認知症が大きな医療・社会問題となっている。本研究では、福岡県久山町で進行中の老年期認知症の疫学調査において、食事パターンと認知症発症の関係を検討する。また、病理診断に基づく認知症の各病型の頻度を比較・検証する。そしてゲノムワイド研究およびマイクロアレイ解析によってアルツハイマー病(AD)の遺伝的危険因子を特定する。さらに、食事・運動の面からの介入試験の準備を行い、その予防手段の確立を図る。

研究方法

①1988年に久山町の循環器病健診に参加した60-79歳の認知症のない住民1,006名を17年間前向きに追跡し、食事パターンが認知症発症に与える影響を検討した。健診で70項目の半定量式食物摂取頻度調査票を用いた食事調査を行った。認知症の予防因子として7つの栄養素を選択し、これらの栄養素に関連した食事パターンをreduced rank regression解析を用いて19の食品群より抽出した。
②久山町において1986年-2003年に行われた認知症連続剖検205例と、2005年-2012年に行われた認知症連続剖検97例において、認知症の病型別頻度を比較・検討した。病理診断にはHE染色とKlüver-Barrera染色、平野銀染色、リン酸化タウ蛋白免疫染色、Aβ免疫染色を行った。
③久山町の剖検脳からRNAを抽出し、AD患者剖検脳の遺伝子発現プロファイリングの解析を継続した。3xTg-ADマウス (変異型マウスPs1遺伝子、ヒトの変異型APPおよびTAUトランスジーンを持つマウス)における認知機能とインスリン不応答の関連について解析した。さらに、ヒトミトコンドリア転写因子TFAMを3xTg-ADマウスに導入して認知機能の改善効果を検討した。
④九州大学精神科および関連施設において収集したAD患者827例と理化学研究所ゲノム医科学研究センターが保有する対照群8,238例を用いて、ゲノムワイド関連解析を実施した。
⑤栄養と運動によるAD発症に対する介入研究を行う準備として、これまでの研究成果を基に行動科学的アプローチ法による「久山町方式：食・運動お勧めメニュー」を作成した。この研究法の実行性を検証するために、太宰府市在住の高齢者男女16名を対象に1週間の短期介入試験を行った。
⑥SAMP8マウスを低強度、中強度、高強度の運動群と対照群の4群に割り当て、トレッドミルを用いた運動介入を実施した。運動介入後、モリス水迷路検査およびオープンフィールド検査を実施した。

結果と考察

①久山町の疫学調査の結果、大豆製品と豆腐、緑黄色野菜、淡色野菜、藻類、牛乳・乳製品の摂取量が多く、米の摂取が少ないという特徴をもつ食事パターンのスコアの上昇に伴い、認知症発症の相対危険(多変量調整)は有意に低下した。
②久山町の認知症連続剖検例の検討では、近年ADが増加し、脳血管性認知症が減少していた。
③久山町の剖検脳検体から抽出したRNAを用いたマイクロアレイ解析の結果、AD患者の脳においてPCSK1遺伝子の発現が低下しており、ADの病理学的変化とインスリン不応答の関連が示唆された。また、3xTg-ADマウスモデルにおいて同様の結果を認めた。さらに、3xTG-ADマウスにhTFAMを導入すると（3xTG-AD/hTFAMマウス）、短期記憶維持機能と学習機能が改善した。
④ゲノムワイド関連解析において73万SNPsを測定した結果、APOE遺伝子領域に強い関連を認めたが、APOE遺伝子以外の領域のSNPsについては、有意な遺伝子を同定することはできなかった。なお、rs1992269、rs802571、rs11613092のSNPsについては、P値が1×10E-5未満であり、示唆的領域と考えられた。
⑤本年度作成した「久山町方式：食・運動お勧めメニュー」を用いた短期介入研究の結果、本メニューの実効性は良好であった。
⑥老化促進・AD発症モデルマウスであるSAMP8マウスを用いた動物研究では、低強度運動により認知機能の改善が見られた。

結論

大豆製品と豆腐、野菜、藻類、牛乳・乳製品の摂取量が多いという食事パターンが認知症発症の有意な防御因子であることが明らかとなった。さらにこれまでの研究成果を基に、AD発症予防を目的とした栄養・運度の面からの介入研究の実施に向けたツールを開発・作成した。さらに、認知症の大規模ゲノム疫学研究やマイクロアレイ解析の結果、APOE遺伝子以外にもPCSK1などのAD関連候補遺伝子が明らかとなった。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-22
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201218001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アルツハイマー病の危険因子の解明と予防に関する大規模ゲノム疫学研究
• 課題番号: H20-認知症-一般-004
• 研究年度: 平成24(2012)年度
• 研究代表者(所属機関): 清原 裕(九州大学大学院医学研究院 環境医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 神庭　重信(九州大学大学院医学研究院　精神病態医学分野)
• 岩城　徹(九州大学大学院医学研究院　神経病理学分野)
• 中別府　雄作(九州大学　生体防御医学研究所個体機能制御学部門脳機能制御学分野)
• 康　東天(九州大学大学院医学研究院　臨床検査医学分野)
• 久保　充明(独立行政法人理化学研究所 　横浜研究所 ゲノム医科学研究センター)
• 内田　和宏(中村学園大学　短期大学部)
• 熊谷　秋三(九州大学　健康科学センター)
• 二宮　利治(九州大学病院　腎高血圧脳血管内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成24(2012)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

わが国では、高齢者人口が急速に増加し、認知症が大きな医療・社会問題となっている。本研究では福岡県久山町で進行中の老年期認知症の疫学調査において、アルツハイマー病（AD）および脳血管性認知症（VaD）など認知症の有病率・発症率の時代的変化を明らかにし、危険因子・防御因子を包括的な健診成績の中より明らかにする。そして、研究成果を踏まえ、食事・運動の面からの介入試験の準備を行い、その予防手段の確立を図る。 さらに、ゲノムワイド研究やマイクロアレイ解析によって、ADの遺伝的危険因子を特定する。

研究方法

①1985年から継続中の福岡県久山町における老年期認知症の疫学調査において、ADをはじめとする病型別認知症の有病率の時代的変化を検討した。
②1988年の久山町健診に参加した高齢者の追跡調査の成績を用いて、認知症発症の危険因子・防御因子の分析を行った。
③久山町の連続剖検例の剖検脳を用いて、危険因子とADの病理学的変化の関連を検討した。
④行動科学的アプローチ法による「久山町方式：食・運動お勧めメニュー」を作成した。この調査法の実行性を検証するために、太宰府市在住の高齢者男女16名を対象に1週間の短期介入試験を行った。
⑤九州大学精神科および関連施設において収集したAD患者827例と理化学研究所ゲノム医科学研究センターが保有する対照群8,238例を用いて、ゲノムワイド関連解析や白人で報告されたAD関連遺伝子の再現性研究を実施した。
⑥久山町のAD剖検脳からmRNAを抽出してマイクロアレイ解析を行った。さらに、3xTg-ADマウス (変異型マウスPs1遺伝子、ヒトの変異型APPおよびTAUトランスジーンを持つマウス)における認知機能とインスリン不応答の関連について解析した。

結果と考察

①1985年～2005年に行った高齢者認知症の有病率調査では、減少傾向にあったVaDの有病率が2000年代に上昇に転じ、横ばい状態であったADの有病率が1990年後半から有意に上昇した。
②高齢者の追跡調査の成績では、糖尿病を有する者は認知症の発症リスクが有意に高かった。とくに、糖負荷2時間血糖値とADおよびVaDの発症リスクとの間に密接な関連が認められた。 また、中年期および老年期血圧値の上昇に伴いVaDの発症リスクが有意に上昇したが、ADについてはそのような関連は認めなかった。食事パターンの解析では、大豆製品と豆腐、緑黄色野菜、淡色野菜、藻類、牛乳・乳製品の摂取量が多く、米の摂取が少ないという特徴をもつ食事パターンのスコアの上昇に伴い、認知症発症の相対危険が有意に低下した。さらに、運動習慣を有する者はない者に比べAD発症のリスクが有意に低かった。
③久山町の連続剖検例の脳を用いた解析では、糖負荷2時間血糖値、あるいはインスリン抵抗性の指標が高い者で老人斑のオッズ比が有意に高かった。さらに、高コレステロール血症が老人斑の形成に密接に関与していた。
④「久山町方式：食・運動お勧めメニュー」の実効性は良好であった。
⑤ゲノムワイド関連解析において73万SNPsを測定した結果、APOE遺伝子領域に強い関連を認めたが、APOE遺伝子以外の領域のSNPsについては有意な関連は見いだせなかった。なお、rs1992269、rs802571、rs11613092のSNPsについては、P値が1×10E-5未満であり、示唆的領域と考えられた。また、AD関連遺伝子の再現性研究では、APOEとPICALMが日本人においてもADと関連していた。
⑥久山町の剖検脳検体から抽出したRNAを用いたマイクロアレイ解析の結果、AD患者の脳においてPCSK1遺伝子の発現が低下しており、ADの病理学的変化とインスリン不応答の関連が示唆された。3xTg-ADマウスモデルにおいて同様の結果が認められた。さらに、3xTG-ADマウスにhTFAMを導入すると、短期記憶維持機能と学習機能が改善した。

結論

地域高齢者において認知症、特にADの頻度は増加傾向にあった。追跡調査の成績では、糖代謝異常はADおよびVaD発症の、高血圧はVaD発症の有意な危険因子であった。一方、大豆製品と豆腐、野菜、藻類、牛乳・乳製品の摂取量が多いという食事パターンが認知症発症の有意な防御因子であることが明らかとなった。剖検脳を用いた病理学的検討では、糖代謝異常および高コレステロール血症が老人斑の形成に密接に関与していた。さらに研究成果を基に、AD発症予防を目的とした栄養・運度の面からの介入研究の実施に向けたツールを開発・作成した。ゲノム疫学研究の結果、APOE遺伝子多型やPICALM遺伝子多型、脳におけるインスリン生成系とインスリンシグナリング経路の異常及びミトコンドリア機能異常がAD発症に関与することが示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-05-22
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201218001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 久山町における認知症の有病率調査により、わが国の地域高齢者において認知症、特にアルツハイマ病（AD)の有病率が急増していることを見出した。追跡研究および剖検脳の病理学的検討において、糖代謝異常がADのリスクを有意に上昇させることを実証したことをはじめ、認知症の危険因子および防御因子を明らかにした。また、ゲノム疫学研究において、APOE遺伝子やPICALM遺伝子の多型、脳におけるインスリン生成系とインスリンシグナリング経路の異常がAD発症に関与することを報告した。
• 臨床的観点からの成果: 本研究では、わが国で増加傾向にある認知症の地域住民における実態を明らかにし、認知症、特にADの生活・環境要因のみならず遺伝的要因を検討・報告した。糖尿病および高血糖はADおよび脳血管性認知症（VaD）の、高血圧はVaDの有意な危険因子であった。また、運動習慣は認知症、特にADのリスクを減少させ、大豆、野菜、牛乳・乳製品などを中心とした食事パターンはADおよびVaDの防御因子であることを見出した。
• ガイドライン等の開発: 該当なし
• その他行政的観点からの成果: 本研究において、ADをはじめとする認知症の有病率の正確な時代的推移とともに、認知症増加の要因が糖尿病にあり認知症の発症予防における糖尿病対策の重要性を明らかにしたことは、本邦における認知症の予防対策の構築に大きく貢献すると考えられる。それは、国民の保健・医療・福祉の向上とともに、高齢者医療費及び介護費の削減につながることが期待される。
• その他のインパクト: （200文字程度。最大250文字）; 糖尿病がＡＤの危険因子であることを報告した研究成果は、2011年9月19日のアメリカABCニュースやわが国の読売新聞、朝日新聞などで報道された。さらに、凍結剖検脳を用いたマイクロアレイ解析においてＡＤ患者で脳内インスリン関連遺伝子が低下していることを証明した研究成果は、2013年5月7日の日本経済新聞などに掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 19件
• 原著論文（英文等）: 165件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 174件
• 学会発表(国際学会等): 43件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Matsui Y, Tanizaki Y, Arima H, et al; Incidence and survival of dementia in a general population of Japanese elderly: the Hisayama Study; J Neurol Neurosurg Psychiatry (2009)
• 原著論文2: Doi Y, Ninomiya T, Hata J, et al.; Proposed criteria for metabolic syndrome in Japanese based on prospective evidence: the Hisayama Study; Stroke (2009)
• 原著論文3: Mukai N, Doi Y, Ninomiya T, et al; Impact of metabolic syndrome compared with impaired fasting glucose on the development of type 2 diabetes in a general Japanese population: the Hisayama Study; Diabetes Care (2009)
• 原著論文4: Arima H, Tanizaki Y, Yonemoto K, et al; Impact of blood pressure levels on different types of stroke: the Hisayama Study; J Hypertens (2009)
• 原著論文5: Doi Y, Ninomiya T, Hata J, et al.; Impact of glucose tolerance status on development of ischemic stroke and coronary heart disease in a general Japanese population: the Hisayama Study; Stroke (2010)
• 原著論文6: Nagata M, Ninomiya T, Doi Y, et al.; Trends in the prevalence of chronic kidney disease and its risk factors in a general Japanese population: the Hisayama Study; Nephrol Dial Transplant (2010)
• 原著論文7: Sekita A, Ninomiya T, Tanizaki Y, et al.; Trends in prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia in a Japanese community: the Hisayama Study; Acta Psychiatr Scand (2010)
• 原著論文8: Matsuzaki T, Sasaki K, Tanizaki Y, et al.; Insulin resistance is associated with the pathology of Alzheimer disease: the Hisayama Study; Neurology (2010)
• 原著論文9: Yonemoto K, Doi Y, Hata J, et al; Body mass index and stroke incidence in a Japanese community: the Hisayama study; Hypertens Res (2011)
• 原著論文10: Doi Y, Ninomiya T, Hata J, et al; N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and Risk of Cardiovascular Events in a Japanese Community: The Hisayama Study; Arterioscler Thromb Vasc Biol (2011)
• 原著論文11: Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, et al.; Glucose tolerance status and risk of dementia in the community: The Hisayama Study; Neurology (2011)
• 原著論文12: Matsuzaki T, Sasaki K, Hata J, et al.; Association of Alzheimer disease pathology with abnormal lipid metabolism: The Hisayama Study; Neurology (2011)
• 原著論文13: Ohara T, Ninomiya T, Kubo M, et al.; Apolipoprotein Genotype for Prediction of Alzheimer’s Disease in Older Japanese: The Hisayama Study; J Am Geriatr Soc (2011)
• 原著論文14: Ninomiya T, Ohara T, Hirakawa Y, et al.; Midlife and late-life blood pressure and dementia in Japanese elderly: the Hisayama Study; Hypertension (2011)
• 原著論文15: Yoshida D, Ninomiya T, Doi Y, et al.; Prevalence and causes of functional disability in an elderly general population of Japanese: the Hisayama Study; J Epidemiol (2012)
• 原著論文16: Fukuhara M, Arima H, Ninomiya T, et al.; Impact of lower range of prehypertension on cardio- vascular events in a general population: the Hisayama Study; J Hypertens (2012)
• 原著論文17: Ozawa M, Ninomiya T, Ohara T, et al.; Self-reported dietary intake of potassium, calcium, and magnesium and risk of dementia in the Japanese: the Hisayama Study; J Am Geriatr Soc (2012)
• 原著論文18: Ohara T, Ninomiya T, Hirakawa Y, et al.; Association study of susceptibility genes for late-onset Alzheimer's disease in the Japanese population; Psychiatr Genet (2012)
• 原著論文19: Ozawa M, Ninomiya T, Ohara T, e al.; Dietary patterns and risk of dementia in an elderly Japanese population: the Hisayama Study; Am J Clin Nutr (2013)
• 原著論文20: Hokama M, Oka S, Leon J, et al.; Altered Expression of Diabetes-Related Genes in Alzheimer's Disease Brains: The Hisayama Study; Cereb Cortex (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-27
• 更新日: 2017-10-03

収支報告書

• 文献番号: 201218001Z
• 報告年月日: 2013年09月30日

収入

• (1)補助金交付額: 34,749,000円
• (2)補助金確定額: 34,749,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	15,479,152円
		人件費・謝金	5,379,242円
		旅費	327,620円
		その他	10,404,024円
	間接経費		3,159,000円
	合計		34,749,038円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-08
• 更新日: -