文献情報
文献番号
201208026A
報告書区分
総括
研究課題名
ヒト肝細胞キメララットによる新しい創薬評価モデルの開発
課題番号
H23-創薬総合-若手-002
研究年度
平成24(2012)年度
研究代表者(所属機関)
真下 知士(京都大学 大学院医学研究科附属動物実験施設)
研究分担者(所属機関)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究(創薬総合推進研究)
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成24(2012)年度
研究費
5,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
創薬候補化合物のスクリーニングおよび前臨床試験では必ず動物実験が行われるが、ヒト薬物動態を正確に予測するためには、動物ーヒト種間での肝臓代謝酵素の違いが問題になることが多い。本研究では、新しい遺伝子改変技術ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)により作製した重症免疫不全ラットに、ヒト肝細胞を移植して模擬的なヒト肝臓を構築することにより、ラット体内でヒト薬物代謝試験を行える新たな創薬モデル基盤を開発する。
研究方法
平成23年度にZFN 技術によりSCID 、XSCID、およびダブルSCID(FSG)ラットを作製した。平成24年度は、これまでに作製したさまざまな重症免疫不全ラットに、ヒト肝細胞を移植することで高効率にヒト肝細胞が置換されたキメララットを作製する。作製したキメララットにおいて、ヒトアルブミン生産能、ヒト薬物代謝酵素機能、ヒト肝細胞置換率を測定する。
結果と考察
ZFN 技術によりSCID 、XSCID、およびダブルSCID(FSG)ラットを作製した。このFSGラットにヒト肝細胞を移植することで、肝ヒト化ラットの作製を試みた。ラット肝細胞の増殖を阻害するアルカロイドの一種であるレトロルシンを投与した後、FSGラットの門脈からヒト肝細胞を移植した。ヒト肝細胞移植後からすぐに、ヒトアルブミンがラット血中に持続的に検出された。移植6週後にはFSGラットの肝臓内に、ヒト肝細胞の生着および増殖が確認された。さらに、ヒト間葉系幹細胞から分化したヒト肝細胞様細胞を移植したFSGラットの血中において、ヒトアルブミンを検出することに成功した。
本研究において、ZFN技術により作製した重症免疫不全ラットに、ヒト肝細胞を移植して模擬的なヒト肝臓を構築することに成功した。今後は、ラット肝臓内におけるヒト肝細胞の置換率の向上を目指す。ラットは、マウスよりも体が10倍大きく、肝細胞、血液、胆汁採取等にメリットがある。高効率の肝ヒト化ラットを利用することで、創薬候補化合物のスクリーニング、新規医薬品の薬物代謝、薬効・毒性試験、薬物間相互作用をヒト生体レベルで評価することが可能となる。
本研究において、ZFN技術により作製した重症免疫不全ラットに、ヒト肝細胞を移植して模擬的なヒト肝臓を構築することに成功した。今後は、ラット肝臓内におけるヒト肝細胞の置換率の向上を目指す。ラットは、マウスよりも体が10倍大きく、肝細胞、血液、胆汁採取等にメリットがある。高効率の肝ヒト化ラットを利用することで、創薬候補化合物のスクリーニング、新規医薬品の薬物代謝、薬効・毒性試験、薬物間相互作用をヒト生体レベルで評価することが可能となる。
結論
本研究により、重症免疫不全ラットを開発し、ヒト肝細胞を移植した肝ヒト化ラットの作製に成功した。重症免疫不全SCID 、XSCID、およびFSGラットは、ナショナルバイオリソースプロジェクト「ラット」を通して国内外研究機関へ提供するとともに、ヒト肝細胞キメララットについてはフェニックスバイオからの販売を検討する。
公開日・更新日
公開日
2013-09-01
更新日
-