文献情報
文献番号
201136004A
報告書区分
総括
研究課題名
がん幹細胞を標的とした化学療法及び放射線療法のＰＡＲＧ阻害剤による効果増強法の実用化研究
課題番号
H23-実用化（がん）・一般-004
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
益谷 美都子(独立行政法人国立がんセンター 研究所 ゲノム安定性研究分野)
研究分担者(所属機関)
- 小泉 史明(独立行政法人国立がん研究センター 研究所 遺伝医学研究分野)
- 井上 謙吾(公益財団法人静岡県産業振興財団 ファルマバレーセンター、熊本保健科学大学 保健科学部)
- 大川原 正(熊本保健科学大学 保健科学部)
- 小郷 尚久(静岡県環境衛生科学研究所 医薬食品部)
- 永松 朝文(岡山大学（岡山大学院医歯薬学総合研究科）)
- 津下 英明(京都産業大学 総合生命科学部)
- 長田 智治(三菱化学メディエンス株式会社)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト 難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
30,800,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
難治性固形がんにおいては化学療法及び放射線療法抵抗性のがん幹細胞が治療抵抗性及び再発の要因と考えられる。新規薬剤の開発により、化学療法及び放射線療法の有効性をがん幹細胞について向上させることは重要である。がん幹細胞におけるDNA修復応答経路を標的とする新規の化学療法及び放射線療法の増強剤としてポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ (PARG)阻害剤を開発する。PARG阻害剤のリード候補の構造最適化、結晶構造解析の手法からも構造最適化の創薬サイクルを進め同時に、薬力学的マーカー、効果予測(薬効)マーカーを同定し、有効ながん種を特定、各マーカーを臨床試験において測定する系を確立する。臨床試験を効率的に進める段階に到達した後、特定のがん種を対象としたphaseI試験を開始する。
研究方法
PARG阻害剤評価系を用いて、初期ヒット化合物の構造情報をもとに合成、選定した化合物のスクリーニングとランダムスクリーニングによる検索と最適化を図り、開発候補化合物の選定を進めた。薬力学的マーカーはPARGの基質であるポリ(ADP-リボース)などについて検討した。薬効マーカーはPARG阻害剤の標的解析を進め、同定を試みた。shRNA libraryなどを導入するSynthetic Lethality Screening法も活用して効果規定因子を明らかにする。
結果と考察
IC50値が数microMで異なるファーマコフォアを有するPARG阻害剤リード化合物候補が見いだされた。また、PARG阻害剤のハイスループットの一次スクリーニング系を構築した。PARG阻害剤のCell-Based 評価系を構築し細胞増殖抑制活性、PARの集積作用等から、抗がん剤として有望な候補化合物を数個選定した。ヒトPARGの結晶構造解析のためにリコンビナントタンパク質を結晶化に充分な純度で精製した。またPARG阻害剤によるアルキル化剤作用の増強の効果予測バイオマーカー候補としてがん種で異常のあるDNA修復遺伝子が示唆された。
結論
IC50値が数microMで異なるファーマコフォアを有するPARG阻害剤リード化合物候補のケミカルライブラリーの構築が行えた。Cell-based評価系でPARの集積作用をもつ化合物が同定され、有望な候補化合物を選定し特許出願の準備を進めている。PARG阻害剤のハイスループットの一次スクリーニング系の構築が行えた。PARG阻害剤によるアルキル化剤の効果増強のバイオマーカーとしてがん種で異常のあるDNA修復遺伝子が示唆された。
公開日・更新日
公開日
2015-06-02
更新日
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