がん免疫逃避機構を標的にした次世代型免疫治療の臨床応用と新規バイオマーカーの探索

文献情報

文献番号

201136001A

報告書区分

総括

研究課題名

がん免疫逃避機構を標的にした次世代型免疫治療の臨床応用と新規バイオマーカーの探索

課題番号

H23-実用化（がん）・一般-001

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

小西　郁生(京都大学大学院　医学研究科　婦人科学産科学)

研究分担者(所属機関)

万代　昌紀(京都大学大学院　医学研究科　婦人科学産科学)
清水　章　(京都大学大学院　医学研究科　探索医療開発学)
岡崎　拓(徳島大学　免疫・分子生物学　疾患ゲノム研究センター)
竹馬　俊介(京都大学大学院　医学研究科　免疫ゲノム医学)
松村　謙臣(京都大学大学院　医学研究科　婦人科学産科学)
濵西　潤三(京都大学大学院　医学研究科　婦人科学産科学)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

42,400,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

卵巣癌に対して当科で行う新規免疫療法の医師主導治験において、治験薬の有効性を検証するだけでなく、治験者の検体を用いて患者選択や有効性予測や副作用のマーカー探索を行う。すなわちオーミクス解析等網羅的な免疫学的解析により、治療上有効なバイオマーカーを同定し、薬剤を有効に臨床導入するための診断情報をも提供することを目的とする。

研究方法

基礎検討として、マウス卵巣がんモデルを用いて、本治験の標的シグナル分子Programmed cell death 1(PD-1) ligand 1（PD-L1）の発現を遺伝子組換えで変化させた際、腫瘍抑制に伴う免疫細胞の遺伝子発現変化を網羅的に遺伝子発現解析する。また卵巣癌患者の腫瘍局所の免疫状態を評価する目的で、卵巣癌患者の腫瘍検体を用い、腫瘍浸潤免疫細胞と免疫抑制因子発現を調べ、階層的クラスター解析を用いて卵巣癌症例をグループ化しその意義を検討しする。更に本年度以前より当院で進めてきた抗PD-1抗体を用いた化学療法抵抗性の再発・進行卵巣癌患者を対象とした免疫療法の臨床第II相試験の準備をする。

結果と考察

PD-L1発現抑制株では、免疫活性が抑制され、腫瘍増殖は抑制され生命期間も延長することを確認した。さらに担癌マウスの脾臓細胞や、腫瘍に接触させた免疫細胞の網羅的遺伝子発現解析を行い、複数個の特徴を持つ遺伝子群を抽出した。また卵巣癌患者は、多因子の解析により、4群に分かれ、免疫細胞浸潤が多いクラスター１は、免疫抑制因子の発現が予後良好であるが、他の3群は免疫細胞浸潤が少なく複数の免疫抑制因子の発現が高く、特にクラスター4は腫瘍のPD-L1発現が高い集団であり、PD-1経路の阻害が治療対象として有望である。更に平成23年9月より治験登録を開始し、治験薬投与に伴う被験者からの血液検体採取も同時に開始した。マウス治療モデルと、今後ヒトでのPD-1経路阻害により得られるデータと共通の遺伝子・遺伝子群を比較することができる。また卵巣癌の免疫環境は患者の予後を左右する重要な要素であり、PD-1経路阻害の効果が期待できる患者群を抽出できたため、本解析は治療法選択の指標に役立つ可能性が示唆された。今後、これらの実験系を用いて、治験薬投与患者の免疫学的パラメーターを検討する予定である。

結論

卵巣癌における免疫環境は、腫瘍細胞の免疫への働きかけから変化することが示唆されたことから、本治験薬投与による免疫環境の変化を数多くとらえ、治療のバイオマーカー探索を行うことは非常に重要であることがわかった。